中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙萌）目前，面對(duì)血液惡性腫瘤、再生障礙性貧血和地中海貧血等骨髓衰竭性疾病，造血干細(xì)胞移植（HSCT）已被證實(shí)是有效的治療手段，也是核輻射損傷的唯一治療手段。這是因?yàn)楦杉?xì)胞具有極強(qiáng)的長期自我更新及多項(xiàng)分化潛能，但仍有5-20%的患者會(huì)發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)性造血干細(xì)胞植入不良，影響最終的治療效果。因此，研究導(dǎo)致植入不良的主要機(jī)制將有助于進(jìn)一步提高治療成效。
近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院趙萌教授和孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蔣琳加研究員聯(lián)合帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在Blood期刊上發(fā)表了文章“The RIG-I-NRF2 axis regulates the mesenchymal stromal niche for bone marrow transplantation”，研究論文揭示了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）調(diào)控造血干細(xì)胞移植的新機(jī)制。
此前研究表明，骨髓微環(huán)境損傷是導(dǎo)致植入不良的主要機(jī)制之一。間充質(zhì)干細(xì)胞作為骨髓微環(huán)境的重要細(xì)胞組成，是具有成骨、成脂肪和成軟骨分化能力的成體干細(xì)胞，同時(shí)，還具有支持造血干細(xì)胞的功能。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用于臨床細(xì)胞治療。
趙萌教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為探討間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控造血干細(xì)胞植入不良的機(jī)制，具有重要的基礎(chǔ)和臨床意義。臨床研究發(fā)現(xiàn)，藥物處理、感染和炎癥反應(yīng)等刺激因素與造血干細(xì)胞植入不良密切相關(guān)，然而這些刺激因素導(dǎo)致骨髓微環(huán)境損傷進(jìn)而影響造血干細(xì)胞植入不良的機(jī)制還不清楚。
趙萌教授研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)研究了RIG-I-NRF2信號(hào)通路對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化和支持造血重建功能的調(diào)控作用和分子機(jī)制，并進(jìn)一步證實(shí)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的RIG-I-NRF2信號(hào)是調(diào)控造血干細(xì)胞移植后應(yīng)急髓系分化（Emergency myelopoiesis）抵抗細(xì)菌感染的關(guān)鍵機(jī)制。
RIG-I維甲酸誘導(dǎo)基因-I（retinoic acid-inducible gene I）最初是在維甲酸（ATRA）誘導(dǎo)白血病分化治療研究中發(fā)現(xiàn)的維甲酸上調(diào)基因。此次研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸、干擾素、細(xì)菌感染等刺激可以在間充質(zhì)干細(xì)胞中顯著上調(diào)RIG-I基因的表達(dá)，導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化能力受損，從而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥，并且還會(huì)損傷間充質(zhì)干細(xì)胞的造血支持功能，進(jìn)而導(dǎo)致造血干細(xì)胞移植后的植入不良和移植后的細(xì)菌感染等并發(fā)癥。
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞RIG-I-NRF2通路調(diào)控造血干細(xì)胞移植
研究還證實(shí)，RIG-I通過降解細(xì)胞抗過氧化分子NRF2導(dǎo)致細(xì)胞過氧化物增加是損傷間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵。此發(fā)現(xiàn)與移植后患者的臨床轉(zhuǎn)化研究相一致，提示對(duì)骨髓微環(huán)境的抗氧化干預(yù)是治療移植后植入不良和細(xì)菌感染等并發(fā)癥的有效手段，能夠有效緩解在藥物和感染刺激條件下因MSC損傷所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥和造血、免疫功能障礙。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)恢復(fù)MSC的成骨分化能力并不能有效的恢復(fù)其造血支持能力，表明MSC成骨分化和造血支持可能是由不同功能亞群介導(dǎo)，因此進(jìn)一步解析MSC參與成骨分化和造血支持不同功能亞群的調(diào)控機(jī)制和制備策略，將為開發(fā)針對(duì)不同適應(yīng)癥的MSC細(xì)胞治療藥物奠定基礎(chǔ)。
趙萌教授和蔣琳加研究員為本文的共同通訊作者，婁琪博士后、蔣凱證碩士研究生和許泉輝八年制博士研究生為本文的共同第一作者。本項(xiàng)目得到了基金委優(yōu)秀青年基金、干細(xì)胞重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院-附屬第一醫(yī)院先進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究中心的支持。
