中大新聞網(wǎng)訊（通訊員蔡靜）溶瘤病毒療法是一種新型的惡性腫瘤免疫治療策略，具有高靶向性、多機(jī)制溶瘤和可編輯改造等優(yōu)勢，正在逐漸成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域。盡管溶瘤病毒在部分難治性惡性腫瘤病人上取得了驚人的療效，仍有很大比例的病人無法從中獲益，其根本原因在于缺乏用于區(qū)分響應(yīng)患者和非響應(yīng)患者的精準(zhǔn)診斷生物標(biāo)志物。
根據(jù)病毒的生活史特點(diǎn)，溶瘤病毒對腫瘤的殺滅取決于兩個(gè)關(guān)鍵步驟：通過胞膜受體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞和在胞內(nèi)成功完成基因組復(fù)制，這提示溶瘤病毒存在胞膜型和胞內(nèi)型兩大類標(biāo)志物。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院顏光美教授團(tuán)隊(duì)于2014年將M1病毒原創(chuàng)性地鑒定為一種新型溶瘤病毒（PNAS, 2014）后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了四個(gè)預(yù)判M1病毒療效的胞內(nèi)型生物標(biāo)志物，分別是鋅指抗病毒蛋白ZAP（Oncogene, 2020）、膽固醇通路相關(guān)蛋白RHOQ（Nature Communications, 2018）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路蛋白IRE1α（Journal of Virology, 2018）和KRAS突變（Molecular Oncology, 2020）。
2022年4月8日，顏光美教授團(tuán)隊(duì)在重要知名科學(xué)期刊Signal transduction and targeted therapy（STTT）雜志在線發(fā)表題為“Identification of the receptor of oncolytic virus M1 as a therapeutic predictor for multiple solid tumors”的Article研究論文。該研究鑒定了MXRA8為新型溶瘤病毒M1（OVM）的受體，原創(chuàng)性地確定了預(yù)測M1病毒療效的雙生物標(biāo)志物（dual-biomarker）體系。
在本項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先利用多細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)進(jìn)行Weighted Gene Co-Expression Network Analysis（WGCNA）分析，篩選出膜蛋白MXRA8是介導(dǎo)M1病毒殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵宿主因子；隨后的細(xì)胞水平和動物水平過表達(dá)和敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)MXRA8正向調(diào)控M1病毒的溶瘤效應(yīng)；進(jìn)一步地，研究人員使用冷凍電鏡技術(shù)獲得了MXRA8與M1病毒相結(jié)合的低分辨率結(jié)構(gòu)，直觀地證明MXRA8是M1病毒的受體。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)MXRA8在實(shí)體瘤中廣泛高表達(dá)，其表達(dá)量顯著高于癌旁配對正常組織。以上結(jié)果提示受體MXRA8可作為M1病毒的胞膜型生物標(biāo)志物。重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞株和病人腫瘤組織中，ZAP的低表達(dá)和MXRA8的高表達(dá)能共同預(yù)測M1病毒的組織活性抑制能力。綜上所述，該研究鑒定了新型溶瘤病毒M1的受體，并提出使用胞膜受體MXRA8和宿主因子ZAP做為預(yù)測M1病毒療效的雙生物標(biāo)志物（dual-biomarker）體系。該研究將推動M1病毒的精準(zhǔn)診斷和臨床轉(zhuǎn)化，并為溶瘤病毒療法的生物標(biāo)志物研究提供范式。
圖注：新型溶瘤病毒M1的療效預(yù)測dual-biomarker作用機(jī)理
中山醫(yī)學(xué)院顏光美教授團(tuán)隊(duì)的蔡靜副研究員和林園副教授為本文的共同通訊作者，博士生宋德力、賈旭東、柳鑫城和胡琳翊為本文的共同第一作者。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張勤奮副教授為本文的冷凍電鏡研究做出了重要貢獻(xiàn)。中山大學(xué)腫瘤防治中心的賽克副主任醫(yī)師和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的胡成副主任醫(yī)師為本文提供了大量腫瘤組織標(biāo)本。本文得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院-附屬第一醫(yī)院先進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究中心的支持。
