中大新聞網(wǎng)訊（通訊員郭煥玲）近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科謝曉燕教授團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院帥心濤教授團(tuán)隊(duì)的交叉學(xué)科合作研究成果在高質(zhì)量雜志Nano Today上以research article的形式發(fā)表。 該研究為以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的RFA后腫瘤綜合治療提供了理論依據(jù)，為受困于免疫藥物耐藥和毒副作用的腫瘤患者帶來了新的希望，對改善腫瘤RFA術(shù)后預(yù)后具有潛在的臨床價值。
射頻消融（Radiofrequency ablation, RFA）因其微創(chuàng)、療效確切、住院時間短等優(yōu)勢，已發(fā)展為腫瘤綜合治療的重要組成部分，廣泛應(yīng)用于原發(fā)或者轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤等實(shí)體腫瘤的治療。但是，對于腫瘤直徑大于3 cm、形態(tài)不規(guī)則、位于重要臟器及大血管旁的腫瘤，RFA往往難以達(dá)到完全消融，是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展的重要原因。與外科手術(shù)切除不同的是，RFA是通過熱效應(yīng)使腫瘤發(fā)生原位凝固性壞死，在這個過程中，可促發(fā)大量腫瘤相關(guān)抗原釋放，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而，謝曉燕教授團(tuán)隊(duì)在多年腫瘤消融的臨床實(shí)踐及相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤消融術(shù)后所產(chǎn)生的抗腫瘤免疫效應(yīng)不足以抑制殘余腫瘤復(fù)發(fā)，且部分患者出現(xiàn)腫瘤惡化進(jìn)展，目前相關(guān)機(jī)制尚未明確。
近年來，程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（Programmed cell death protein-1/Programmed cell death ligand 1, PD-1/PD-L1）拮抗治療在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了重大突破。謝曉燕教授團(tuán)隊(duì)在不完全消融腫瘤動物模型中發(fā)現(xiàn)，消融術(shù)后殘余腫瘤表面PD-L1顯著上調(diào)，這表明PD-1/PD-L1參與消融術(shù)后殘余腫瘤發(fā)生免疫逃逸。然而，回顧性研究和動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明，單一PD-1/PD-L1拮抗治療對RFA術(shù)后腫瘤進(jìn)展療效欠佳。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，RFA術(shù)后殘余腫瘤STING通路激活不足，導(dǎo)致殘余腫瘤中T淋巴細(xì)胞浸潤少，是PD-1/PD-L1拮抗治療不佳的可能原因。
但是，目前STING通路激活劑和PD-1/PD-L1拮抗抗體聯(lián)合治療仍存在難題：PD-1/PD-L1拮抗抗體和STING通路激活藥物的臨床應(yīng)用仍受限于因藥物非靶向輸送導(dǎo)致的免疫相關(guān)毒副作用。此外，PD-L1抗體及STING激活劑的作用位點(diǎn)分別位于腫瘤細(xì)胞表面及抗原提呈細(xì)胞內(nèi)，需要達(dá)到亞細(xì)胞層面精準(zhǔn)遞送才可實(shí)現(xiàn)藥物的有效協(xié)同作用。
為解決這一難題，該研究采用帥心濤教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的生物相容性的磷脂材料及其團(tuán)隊(duì)制備的一種pH和MMP-2雙重敏感的納米囊泡，實(shí)現(xiàn)了亞細(xì)胞水平的程序性精準(zhǔn)藥物控釋。納米囊泡的水腔包裹STING激活劑，表層通過MMP-2敏感的短肽PLGVRG偶聯(lián)抗PD-L1抗體。同時，通過酸敏感的酰胺鍵偶聯(lián)PEG，可阻礙抗PD-L1抗體與PD-L1陽性的正常組織結(jié)合，從而賦予了納米藥物的隱身性能。當(dāng)納米藥物富集在腫瘤組織中后，PEG殼層和抗體分別在殘余腫瘤微環(huán)境的酸性條件和MMP-2的觸發(fā)下依次釋放。而PEG和抗體的釋放使得囊泡的表面電位從負(fù)電性翻轉(zhuǎn)為正電性，促進(jìn)了載STING激活劑囊泡被抗原提呈細(xì)胞內(nèi)吞，使得STING激活劑在胞質(zhì)有效激活STING通路。體外和荷瘤小鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明，該體系可通過激活樹突狀細(xì)胞，增加抗腫瘤T淋巴細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤，從而顯著抑制RFA術(shù)后殘余腫瘤的進(jìn)展。此外，與非PEG屏蔽的納米藥物組相比，PEG屏蔽層顯著降低了STING激活劑和抗PD-L1抗體治療導(dǎo)致的肝臟毒性。
MMP-2/pH雙敏感脂質(zhì)體共載STING激活劑和抗PD-L1抗體協(xié)同激活射頻消融術(shù)后抗腫瘤免疫，抑制殘余腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)
該研究受到國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目及廣州市重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等資助。論文題目為“Nanodrug shows spatiotemporally controlled release of anti-PD-L1 antibody and STING agonist to effectively inhibit tumor progression after radiofrequency ablation”。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院為論文第一單位及通訊單位，謝曉燕教授、帥心濤教授、徐明副教授及張春陽副研究員為共同通訊作者，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后郭煥玲、中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院助理研究員黃金生及中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院助理研究員譚洋為共同第一作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013222000524
