中大新聞網訊（通訊員毛宗萬）三苯胺結構具有雙光子特性，經過功能性修飾或金屬配位可實現亞細胞器或生物分子靶向，在生物醫藥，分子探針等領域具有廣闊的應用前景。中山大學化學學院毛宗萬教授課題組從多維度對三苯胺骨架進行結構單元功能化，取得系統性研究成果。例如：開發了二價鉑配位的三腳架型人端粒G-四鏈體DNA穩定劑，實現了端粒酶的高效抑制 (Nat. Commun., 2018, 9, 1-11); 設計了對G-四鏈體DNA熒光壽命選擇性響應的三腳架陽離子探針，通過熒光壽命成像首次實現了正常細胞和癌細胞的可視化區分 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 9806-9813); 采用線粒體膜和mtDNA雙色響應的三苯胺骨架探針，通過超分辨成像技術首次追蹤并定義了細胞脹亡的精細過程 (Adv. Sci. 2021, 202004566)等。
在此基礎上，近日，毛宗萬教授課題組聯合新加坡國立大學劉斌教授共同開發了一種基于三苯胺結構的核靶向光敏劑（MeTPAE），MeTPAE不僅具有高效ROS產率，其優異的雙光子吸收性質也為其雙光子光動力治療提供了便利。一方面，MeTPAE可以抑制核內組蛋白去乙?；福℉DACs）的活性。另一方面由于其AIE特性，MeTPAE與核酸結合可以產生強熒光，以及穩定的端粒G4DNA結合力。得益于其優異的ROS生成效率，MeTPAE可以有效地破壞核酸并抑制端粒酶活性。
圖注：A: MeTPAE的化學結構。B和C：MeTPAE 對核酸和組蛋白去乙酰酶（HDACs）的雙重作用示意圖。MeTPAE進入細胞核后，不僅可以與HDACs相互作用抑制細胞增殖，還可以通過PDT精確地破壞端粒和核酸。
實驗發現，MeTPAE可以對DNA，尤其是端粒G4DNA表現出敏感的熒光響應。 MeTPAE不僅是一種有效的光激活端粒酶抑制劑（有效抑制率EC50為 2.41 ± 0.10 μM)；MeTPAE在光照條件下也具有有效的DNA切割活性。使用商業化檢測試劑盒對分子的HDACs的抑制活性進行評價，結果發現MeTPAE具有與FDA批準的抑制劑（SAHA，romidepsin和panobinostat）相似的HDACs抑制活性，這為MeTPAE的抗腫瘤能力提供了基礎。通過共聚焦成像的單/雙光子通道可以同時檢測到MeTPAE不斷富集于細胞核，并可用于追蹤細胞的有絲分裂過程。在黑暗條件下，相比于HeLa細胞，人的原代正常成纖維細胞具有更高的存活率；在光照條件下，MeTPAE可以通過光動力方式更顯著地殺傷腫瘤細胞。該工作通過開發能夠細胞核靶向的藥物分子，并將分子單元官能化實現了單分子多途徑 (腫瘤細胞端粒酶抑制，組蛋白去乙?；种苿┮约半p光子光動力(PDT) )的癌癥治療，為惡性腫瘤的高效治療提供了新途徑。
相關研究成果以“A Nuclear‐Targeted AIE Photosensitizer for Enzyme Inhibition and Photosensitization in Cancer Cell Ablation”為題發表在Angewandte Chemie International Edition，并被選作Hot Paper文章。毛宗萬教授和新加坡國立大學劉斌教授為共同通訊作者，化學學院的博士畢業生王康男為第一作者，中山大學化學學院為本成果的第一通訊單位。該工作得到國家自然科學基金、中央高校基本科研業務費，生物無機與合成化學教育部重點實驗室的大力支持。
