中大新聞網訊（通訊員黃巧瑩）中山大學中山醫學院黎明濤教授團隊近期在神經科學主流期刊Journal of Neuroscience（中科院1區TOP）雜志在線發表題為“CREB inactivation by HDAC1/PP1γ contributes to dopaminergic neurodegeneration in Parkinson's disease”的研究論文。該研究發現帕金森病患者黑質多巴胺神經元內促存活轉錄因子CREB去磷酸化失活是多巴胺神經元退化死亡的重要原因，并證明了帕金森病發生時CREB與HDAC1/PP1γ復合物相互作用增加是其失活的重要機制，為帕金森病神經保護治療提供了新的候選靶點和候選藥物。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）為全球第二大神經退行性疾病，我國患者總數已逾500萬。PD的病理特征是中腦黑質多巴胺能神經元選擇性、進行性死亡，導致紋狀體多巴胺含量不足，患者出現靜止性震顫、肌肉僵直、姿勢不穩、運動遲緩等錐體外系運動癥狀。目前臨床上主要以多巴胺的前體藥物左旋多巴進行替代治療，但治療3-5年后療效減退，尚無可延緩疾病進展的藥物，其根本原因是缺乏針對“黑質多巴胺神經元死亡”的保護藥物和手段。因此，開展多巴胺神經元死亡機制研究，確立有效治療靶點，具有重要的科學意義和社會價值。
cAMP反應元件結合蛋白（CREB）是神經元中極為重要的促存活轉錄因子。研究團隊首次在PD患者尸檢腦組織中觀察到了黑質DA神經元CREB去磷酸化失活，進而在PD小鼠模型中進行系列實驗，發現CREB在去磷酸化過程中與磷酸酶PP1γ相互作用增加，組蛋白去乙酰化酶HDAC1與PP1γ組成性形成復合物，介導了其與CREB的相互作用。研究團隊進一步利用人腦組織切片證實了PD患者黑質多巴胺神經元中CREB與HDAC1結合確實較正常人增多。在此基礎上，研究團隊利用腺相關病毒在PD小鼠黑質導入一種CREB突變體（ΔCREB M1）阻斷CREB與HDAC1結合，可恢復CREB的磷酸化及其轉錄活性，并對PD小鼠具有神經保護作用。此外，研究團隊觀察到組蛋白去乙酰化酶抑制劑曲古抑菌素A給藥可阻斷CREB與HDAC1結合，對PD小鼠具有神經保護、改善運動癥狀的治療作用。
圖注：PD患者尸檢腦組織中黑質多巴胺神經元CREB去磷酸化失活（A-D）及CREB/HDAC1結合增多（E）
中山醫學院黎明濤教授和黃巧瑩特聘副研究員為本文的共同通訊作者，博士生許瀟依和何鑫為本文共同第一作者，馬珊珊副教授為本文的人腦組織樣本獲取做出了重要貢獻。本研究受國家自然科學基金、國家重點研發計劃、廣東省重點領域研發計劃、廣州市科技計劃的資助。
論文鏈接：https://www.jneurosci.org/content/early/2022/04/27/JNEUROSCI.1419-21.2022
