中大新聞網訊（通訊員楊建華）TP53 (p53)是最重要的腫瘤抑制因子，對于維持細胞基因組完整性至關重要。為應對 DNA 損傷，p53 蛋白被激活并作為轉錄因子調控大量的蛋白質編碼基因、微RNA（miRNA）和長非編碼RNA（lncRNA）等的表達。我們前期研究發現了p53調控的LTR逆轉座子衍生的lncRNA（LTR-lncRNA）促進DNA同源重組修復的新功能（EMBO Reports, 2019）。有趣的是，最近的研究發現一些lncRNA可以進一步編碼多肽（微肽）在重要的生理與病理過程中發揮調控功能。然而，p53調控的lncRNA是否可以編碼多肽及作為多肽發揮重要的生物學功能仍有待闡明。
近日，中山大學生命科學學院楊建華教授/屈良鵠教授課題組利用多組學技術發現一批長鏈非編碼RNA（lncRNA）編碼的多肽是p53信號通路中的新成員，并揭示這些多肽在p53信號通路的功能與調控網絡。團隊通過構建DNA損傷修復細胞模型并結合核糖體圖譜測序技術（Ribo-seq）、RNA-seq、CRISPR/Cas9技術及RNA組學分析技術（圖1），在人類細胞中系統地鑒定到了300多個受p53調控的lncRNA和200多個具有編碼潛能的lncRNA。
圖1：聯合多組學技術鑒定p53調控且具有編碼潛能的lncRNA
該研究隨機挑選一批lncRNA進行實驗驗證，證實了15個受p53調控的lncRNA編碼的多肽。此外，通過利用多種質譜技術（shotgun MS、PRM MS和MRM MS）和抗體制備等技術發現多個多肽在人類細胞是內源性表達的。進一步的功能缺失及獲得實驗發現受p53調控的TP53LC02和TP53LC04多肽能夠抑制多種癌細胞的增殖，且發揮作用的是多肽分子而非lncRNA分子。該研究還通過實驗證明TP53LC04多肽可以通過調控細胞周期去參與p53介導的腫瘤抑制。該研究揭示了lncRNA編碼的多肽在p53調控網絡中充當的全新角色（圖2），拓展了人們對p53調控網絡的認識，并將為癌癥有效治療提供了新的潛在靶點。
圖2：p53調控的lncRNA編碼多肽在癌細胞增殖中的功能
該研究以“TP53-inducible putative long noncoding RNAs encode functional polypeptides that suppress cell proliferation”為題發表在國際學術期刊Genome Research上。中山大學生命科學學院楊建華教授、屈良鵠教授、李斌特聘副研究員及暨南大學何慶瑜教授為本文共同通訊作者，許文麗博士、劉暢博士生、鄧兵博士和林鵬輝碩士為本文并列第一作者。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助。
論文鏈接：https://genome.cshlp.org/content/32/6/1026
