中大新聞網訊（通訊員張家軍）北京時間2022年12月30日，國際高水平學術期刊Nucleic Acids Research（IF=19.160）在線發表了中山大學數學學院（廣東省計算科學重點實驗室）張家軍教授課題組的科研成果“Genome-wide inference reveals that feedback regulations constrain promoter-dependent transcriptional burst kinetics”，該成果所建立的數學模型和統計推斷方法為研究轉錄爆發動力學提供了一種靈活有效的方法，所獲得的結果將有助于理解細胞發育和命運決定。中山大學數學學院駱嵩豪博士和王子豪博士后為共同第一作者，張圳泉博士后為共同作者。中山大學數學學院周天壽教授為共同通訊作者，張家軍教授為最后通訊作者。
由隨機過程引起的基因表達可變性已成為研究基因調控的一個核心關注點。基因通常以不連續的爆發方式隨機轉錄。轉錄爆發被認為是基因表達隨機性的主要代理，并有助于細胞間的變異性，但是調控轉錄爆發動力學的分子機制仍然難以捉摸。許多實驗研究已經為靜態啟動子結構和序列與轉錄爆發以及由此導致的基因表達可變性之間的聯系提供了證據。這種可變性可以通過復雜的調控網絡從mRNA傳播到蛋白質，并進一步傳播到下游靶基因。這提出了重要的問題：在全基因組范圍內，靜態啟動子調控序列如何編碼轉錄爆發動力學，動態基因調控網絡如何形成爆發動力學?
圖1 一種模型與數據“雙驅動”的全基因組統計推斷框架
在這里，課題組研究人員開發了一個基于模型驅動和數據驅動組合的統計框架，以執行可擴展的全基因組推斷。該框架使用scRNA-seq數據的靜態快照來推斷轉錄爆發動力學的調控機制。具體而言，它整合了基因表達可變性、爆發頻率、爆發大小和反饋調控形式等信息。將此推斷方法應用于小鼠胚胎成纖維細胞scRNA-seq數據，我們發現反饋以不同的方式調節爆發頻率和大小，TATA基因僅在正反饋存在的情況下以高爆發頻率表達，反饋調控隱藏了TSS分布對轉錄爆發動力學的影響，以及E -P相互作用只有在正反饋存在的情況下，才主要調節爆發頻率。簡單地說，我們發現在沒有反饋調控的情況下，全基因組轉錄爆發動力學的特征與有反饋調控的情況下不同，這意味著Simpson悖論，一個有趣的統計現象。
圖2 啟動子與反饋調控共同協作調節轉錄爆發動力學
這項工作得到了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金、廣東基礎和應用基礎研究基金、廣州關鍵領域和發展計劃項目和廣東中山大學計算科學省重點實驗室等項目的資助。
論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac1204/6965449
