中大新聞網訊（通訊員胡夢顏）腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）是β淀粉樣蛋白在軟腦膜及皮質的血管壁上沉積導致BBB破壞的一種腦小血管病。巨噬細胞譜系細胞作為大腦中清除Aβ最主要的細胞，在降低Aβ的同時也會產生不利于疾病修復的因子。遷移小體是一種新近發現具備促進巨噬細胞物質交換能力的胞外囊泡，但其與CAA的病理生理的關系仍有待發掘。
7月4日，中山大學附屬第三醫院腦病中心蔡蔚副研究員、陸正齊教授，中山大學腫瘤防治中心劉強教授在《自然通訊》（Nature Communications）雜志發表題為"Macrophage lineage cells-derived migrasomes activate complement-dependent blood-brain barrier damage in cerebral amyloid angiopathy mouse model"的研究論文。
研究首次發現在腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）中，巨噬細胞吞噬血管壁中的淀粉樣蛋白1-40（Beta amyloid peptide 1-40, Aβ40）后產生遷移小體，從而破壞血腦屏障(Blood brain barrier, BBB)完整性，加劇CAA的病情進展。深入探索發現，Aβ40誘導巨噬細胞產生的遷移小體通過CD5L促進血管內皮細胞的補體依賴的細胞毒效應進而破壞BBB。研究團隊由此提出，遷移小體是一個具備潛在研究價值的分子靶標，其在CAA病灶腦組織中具有血管黏附活性、促進補體激活及BBB損傷的作用；首次闡明了CAA的相關發病機制，為未來CAA的臨床治療提供了精準的干預靶點。
該研究通過對患者血漿進行微粒子流式分析發現，與健康受試者相比，CAA患者外周血中遷移小體產生增多，且增量主要來源于單核細胞。進一步分析發現，CAA患者外周血中巨噬細胞產生遷移小體的能力與疾病影像學指標密切相關。團隊在研究中使用Tg-SwDI/B小鼠及5xFAD小鼠作為CAA動物模型，以野生型C57/Bl6背景小鼠作為對照，發現動物模型的腦血管中存在遷移小體的沉積，且來源于巨噬細胞譜系細胞（包括血管旁巨噬細胞、小膠質細胞以及外周單核細胞來源的巨噬細胞）。進一步篩選CAA中誘導遷移小體產生的主要因素，發現Aβ40是單核巨噬細胞遷移小體形成的重要誘導因子。在研究Aβ40誘導的遷移小體在CAA中的生理病理過程中，團隊發現其在體內體外均能破壞BBB。進一步進行蛋白質組學分析發現其可通過CD5L激活補體系統進而破壞血腦屏障。對CAA小鼠進行抗補體治療（PMX-53）可通過有效逆轉血腦屏障的破壞及髓鞘丟失從而發揮保護作用。
綜上所述，該研究報告了Aβ40可以誘導巨噬細胞產生具有血管黏附性且富含CD5L的遷移小體，其大量粘附于血管壁致局部CD5L濃度增高，進一步削弱機體抗補體激活的保護機制，最終導致補體介導的細胞毒效應，誘發BBB損傷。在CAA患者臨床研究和相關動物模型中，巨噬細胞來源的遷移小體與膜攻擊復合物（Membrane attack complex，MAC）水平和CAA疾病的嚴重程度具有密切相關性，因而上述兩項指標可能具有協助CAA診斷的研究價值。另一方面，抗補體治療可有效減輕遷移小體介導的BBB損傷。因此，巨噬細胞來源的遷移小體及其介導的補體激活途徑可能是CAA的潛在生物標志物和治療靶點探究的重要方向。
圖1：Aβ誘導巨噬細胞產生的遷移小體CAA中作用機制示意圖
中山大學附屬第三醫院神經內科胡夢顏博士、李鐵梅博士為本文的共同第一作者。中山大學附屬第三醫院腦病中心蔡蔚副研究員、陸正齊教授，中山大學腫瘤中心劉強教授為共同通訊作者。
