中大新聞網訊（通訊員毛宗萬）核酸功能的執行不僅與其序列有關，還取決于其二級結構的形成。G-四鏈體（G4）結構作為一種特殊的核酸二級結構普遍存在于基因組中，并且在細胞生物學中發揮著重要作用，包括端粒生物學、基因組穩定性、復制、轉錄、翻譯、核酸/組蛋白修飾和高級染色質結構。近幾十年來，G4已發展成為有前景的癌癥治療靶點。然而，由于G4結構在體內具有高度動態性和微環境依賴性，配體如果僅通過弱相互作用與G4結合，可能會產生脫靶效應，限制其抗腫瘤活性。控制G4配體的可及性和限制其在體內的脫靶效應仍然是一個重大挑戰。值得注意的是，配體與G4的共價結合作為一種不可逆的相互作用，在G4調控中起著特定的作用，但這方面的研究甚少，尤其是在分子水平上的研究。因此，在分子水平上研究配體與G4之間的共價相互作用對于充分利用共價結合來研究G4的功能和治療疾病具有重要意義。另外，近年來隨著免疫療法的發展，靶向G4藥物的研究再次受到重視。然而，目前G4在免疫治療中的作用尚不清楚，進一步了解G4介導的免疫治療機制對于開發G4靶向藥物和治療疾病至關重要。
近日，中山大學化學學院毛宗萬教授團隊設計了一類由有機配體和鉑單元組成的新型有機-鉑雜化體（L1-cispt和L1-transpt），通過空間匹配引導與G4結合，同時通過鉑單元與G4的共價結合將其鎖定在結合位點（圖1）。L1-transpt-MYT1L G4復合物的溶液結構表明，當L1-transpt與G4的動態空間結合達到平衡時，L1-transpt破壞了A5-T17堿基對，實現了MYT1L G4中G6殘基的N7與鉑單元的共價結合，而L1-transpt配體中的有機大平面通過π-π堆積作用結合在G-四分體平面上，這與作者之前報道的弱相互作用引導的空間結合不同（圖2）。這是第一個配體與G4共價結合的溶液結構，對G4共價結合配體的設計具有重要意義。
圖1 鉑配合物的化學結構、MYT1L G4的結構以及本研究工作的總結圖
圖2 L1-transpt-MYT1L G4復合物的NMR溶液結構 (PDB code: 8IJC)
作者進一步探索了G4共價結合配體引起的免疫反應行為。L1-cispt和L1-transpt通過增加微核形成和DNA損傷來發揮全基因組效應。G4Del-seq和RNA-seq顯示L1-cispt和L1-transpt影響腫瘤通路、胞質DNA感受通路和免疫應答等信號通路。進一步實驗表面L1-cispt和L1-transpt激活RIG-I通路，誘導免疫原性細胞死亡（ICD）。使用L1-cispt/L1-transpt處理的細胞作為治療疫苗能刺激免疫反應，并能有效抑制小鼠體內腫瘤的生長（圖1）。與不具有DNA反應性的配體相比，具有DNA反應性的配體有更強的免疫治療效果，這表明在創新藥物設計中，特異性空間識別和共價鎖定的合理結合有利于增強藥物效力。該工作為G4共價結合鉑配合物在免疫治療中的應用開辟了一條途徑。
相關成果發表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的第一作者是中山大學博士生劉柳宜（現為南京大學博士后），通訊作者是中山大學毛宗萬教授。上述研究得到了國家自然科學基金等經費的支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202305645
