中大新聞網(wǎng)訊（通訊員康峻鳴）胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）因預(yù)后極差被稱(chēng)為“癌王”，五年生存率不足10%，中位生存期僅6–8個(gè)月，已成為全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，缺乏有效的根治手段。含鉑化療是國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線方案之一，可一定程度延長(zhǎng)生存并改善癥狀，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)：約77%的患者對(duì)鉑類(lèi)先天不敏感，且部分初始敏感患者最終也會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥。針對(duì)這一瓶頸，附屬第一醫(yī)院病理科柯尊富教授創(chuàng)新性地提出了通過(guò)評(píng)估HRD狀態(tài)來(lái)篩選PDAC鉑類(lèi)獲益人群的新策略，相關(guān)成果發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《耐藥性更新》。
研究團(tuán)隊(duì)納入264例PDAC患者，通過(guò)基因組測(cè)序精準(zhǔn)描繪PDAC中HRD相關(guān)基因異常，并首次提出了基于BRCA1/2雙等位缺失和HRD score ≥ 42的雙維度HRD定義標(biāo)準(zhǔn)。在含鉑治療組中，HRD陽(yáng)性亞組的PFS顯著優(yōu)于HRD陰性亞組（HR=0.34，P=0.035）。尤其是BRCA1/2雙等位缺失患者在隨訪期內(nèi)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡（HR=0.09，P=0.021），呈現(xiàn)“0進(jìn)展”現(xiàn)象，而B(niǎo)RCA1/2單等位缺失并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)含鉑治療的療效，這為BRCA1/2雙等位缺失及HRD評(píng)分指導(dǎo)含鉑治療療效預(yù)測(cè)提供了臨床依據(jù)。
進(jìn)一步分析證實(shí)，BRCA1/2雙等位缺失患者的HRD score顯著高于非雙等位缺失人群（52 vs 14，P<0.001），提示雙等位基因功能失活是驅(qū)動(dòng)鉑類(lèi)敏感的核心機(jī)制。此外，在BRCA1/2突變患者中，非同源重組修復(fù)相關(guān)基因的突變頻率較BRCA1/2野生型患者低（46% vs 73%），提示補(bǔ)償性修復(fù)通路的激活可能是導(dǎo)致原發(fā)性耐藥的重要機(jī)制。
這是迄今為止中國(guó)最大規(guī)模的胰腺癌HRD真實(shí)世界研究，首次系統(tǒng)性揭示 HRD 在胰腺癌含鉑治療療效預(yù)測(cè)中的分層價(jià)值，為精準(zhǔn)識(shí)別胰腺導(dǎo)管腺癌鉑類(lèi)治療獲益人群和制定個(gè)體化治療策略提供了新思路。
本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目資助，通訊作者為附屬第一醫(yī)院病理科柯尊富教授、中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院羅招凡教授及普瑞基準(zhǔn)董宇博士，共同第一作者為中山醫(yī)學(xué)院博士研究生王燕霞、普瑞基準(zhǔn)孔繁城及附屬第一醫(yī)院病理科碩士研究生司徒曉華。
論文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40845482/
