中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙宜鵬）阿茲海默等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理生理過程中都有神經(jīng)炎癥的參與。神經(jīng)炎癥是一種由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，會損傷神經(jīng)元、抑制神經(jīng)再生，阻礙了疾病的治療和恢復(fù)。因此，開發(fā)神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)類藥物可以降低疾病惡化，改善神經(jīng)功能，具有十分重要的研究意義和臨床價值。然而，血腦屏障的存在阻止了目前絕大部分藥物進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，使得藥物開發(fā)困難重重。
對此，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院邱偉教授聯(lián)合國家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員等展開了相關(guān)研究。近日，他們在國際知名材料科學(xué)期刊Nano Today（中科院一區(qū)Top，IF=20.722）發(fā)表了題為“Regulation of Neuroinflammation with GLP-1 Receptor Targeting Nanostructures to Alleviate Alzheimer’s Symptoms in Disease Models”的研究論文。國家納米科學(xué)中心聶廣軍和王海研究員、河北師范大學(xué)常彥忠教授為共同通訊作者，趙宜鵬博士后（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）、田絲雨博士（河北師范大學(xué)）和張杰博士（國家納米科學(xué)中心）為論文共同第一作者。
該研究設(shè)計了一種可穿透血腦屏障（BBB）的新型GLP-1受體激動劑納米藥物，能顯著抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性小膠質(zhì)細(xì)胞—星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，調(diào)節(jié)CNS免疫反應(yīng)，緩解神經(jīng)系統(tǒng)功能性損傷。邱偉教授團(tuán)隊聯(lián)合聶廣軍研究員團(tuán)隊通過PEG2000和腦靶向肽angiopep-2修飾GLP-1受體激動劑-利拉魯肽，開發(fā)出新型納米結(jié)構(gòu)藥物pALRGT，使其能夠有效穿透血腦屏障，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。利拉魯肽作為一種GLP-1受體激動劑，能夠通過PI3K-AKT信號通路降低轉(zhuǎn)錄NF-κB的磷酸化水平，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和促炎因子的分泌。此外，利拉魯肽還阻止了活化小膠質(zhì)細(xì)胞引起的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的生成，并促進(jìn)IL-3的分泌以恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的正常生理功能（圖1）。pALRGT在保留了利拉魯肽中樞免疫調(diào)節(jié)功能的同時，大大增強(qiáng)對血腦屏障的穿透能力。通過外周注射pALRGT，能夠顯著降低小鼠腦部海馬區(qū)域淀粉樣蛋白堆積引起的神經(jīng)炎癥，緩解神經(jīng)元損傷，從而改善其認(rèn)知功能（圖2）。
圖1：利拉魯肽降低小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB的磷酸化水平（a），減少促炎因子濃度（b-d）并促進(jìn)Aβ蛋白的清除（e）；利拉魯肽抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活（f-g），通過轉(zhuǎn)錄因子GATA3（h）促進(jìn)IL-3的分泌（i）
圖2：通過小鼠模型證實，pALRGT能有效穿透血腦屏障（a-c），改善小鼠認(rèn)知功能（d-f）
該課題系統(tǒng)性地研究了小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞在免疫炎性環(huán)境中的相互作用，證實GLP-1受體激動劑可用于調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞引起的免疫炎癥，pALRGT以其高BBB穿透性、高安全性、合成簡單快速等特點，未來有望有用于神經(jīng)系統(tǒng)免疫及炎性疾病的臨床治療（圖3）。
圖3：納米藥物pALRGT穿過血腦屏障，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)的示意圖
借助納米醫(yī)學(xué)進(jìn)行腦病研究已成為科學(xué)前沿方向之一。為對接國家腦計劃，2020年10月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院與廣東粵港澳大灣區(qū)國家納米科技創(chuàng)新研究院（廣納院）簽署協(xié)議，達(dá)成戰(zhàn)略合作關(guān)系。2021年2月醫(yī)院率先成立“納米醫(yī)學(xué)中心”，與干細(xì)胞（細(xì)胞）平臺、大數(shù)據(jù)人工智能平臺共同組成醫(yī)院三大科研支撐平臺，同時聘任國家納米科學(xué)中心趙宇亮院士擔(dān)任醫(yī)院納米醫(yī)學(xué)中心學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會主任。本研究即為雙方合作框架下產(chǎn)出的成果。未來醫(yī)院腦病中心及納米醫(yī)學(xué)中心仍將與國家納米科學(xué)中心和廣納院共同攜手，充分發(fā)揮納米醫(yī)學(xué)在腦疾病診療中的價值，推動納米醫(yī)學(xué)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。
