中大新聞網訊（通訊員趙萌）常規化療和靶向藥物是白血病治療的主要手段，但常發于兒童和成人的急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）由于缺乏有效的靶向藥物，較髓系白血病和B淋巴細胞白血病復發率高、預后差、更難治愈。大約 20% 的兒童 T-ALL 患者和 50% 的成人 T-ALL 患者對一線治療不敏感，嚴重影響病人的預后和生存率。近年來研究發現，腫瘤免疫干預治療可有效提高白血病和實體腫瘤的治療效果，如嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CART）在B細胞惡性腫瘤的治療中取得了較好的臨床效果，但T-ALL尚無有效的免疫治療干預手段。
腫瘤細胞干擾正常髓系細胞的發育路徑，進而產生髓源抑制性細胞（MDSC）這一異常骨髓細胞群體，此群體通過抑制 T 細胞免疫監視功能促進腫瘤的進展和耐藥。T-ALL 患者骨髓中MDSC的數量顯著增加，因此抑制MDSC結合常規化療可能是提升T-ALL治療效果的有效手段。研究證實降低MDSC細胞內的活性氧（ROS）水平是抑制MDSC產生的有效途徑，但抗氧化治療也會降低腫瘤細胞ROS水平，進而顯著抑制化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，解析MDSC和腫瘤細胞代謝的差異性，開發細胞特異代謝通路的靶向干預治療策略，是針對MDSC免疫治療的核心問題。氨基酸代謝控制免疫反應、癌癥和細胞代謝，并有報道提示氨基酸聚合物可以包裹化療藥物提高治療效果。因此開發新型的氨基酸藥物，將為血液系統惡性腫瘤治療提供新的治療策略。
近日，中山大學中山醫學院趙萌教授團隊聯合生物醫學工程學院吳鈞教授團隊、孫逸仙紀念醫院蔣琳加教授團隊在Advanced Science上發表了文章“A metabolic reprogramming amino acid polymer as an immunosurveillance activator and leukemia targeting drug carrier for T-cell acute lymphoblastic leukemia”，研究團隊系統研究了T-ALL和MDSC對L-苯丙氨酸代謝的細胞差異性，發現L-苯丙氨酸在MDSC中積累并通過干預糖代謝水平降低細胞內ROS的水平，從而抑制MDSC的產生；而L-苯丙氨酸在T-ALL細胞中被代謝為酪氨酸，不影響白血病細胞的ROS水平和化療藥物的殺傷作用。該團隊開發的L-苯丙氨酸阿霉素有望成為一種新型細胞代謝調控干預腫瘤免疫微環境的靶向藥物。
該研究中，研究團隊通過穩定同位素標記實驗發現相對于正常的成熟血細胞和造血干祖細胞，T-ALL 細胞和 MDSC對 L-苯丙氨酸有更高的細胞攝取率。并且L-苯丙氨酸可通過抑制丙酮酸激酶（PKM2）活性降低 MDSC中的 ROS 水平，促使其向正常骨髓免疫細胞分化并消除其對T細胞的免疫抑制作用。然而T-ALL細胞中具有較高的苯丙氨酸羥化酶活性，可將 L-苯丙氨酸羥基化修飾轉化為酪氨酸，因此T-ALL細胞的ROS水平不受L-苯丙氨酸影響。在此基礎上，中山大學吳鈞教授團隊將L-苯丙氨酸設計并合成為苯丙氨酸聚合物（MRIAN），然后裝載化療藥物阿霉素后成為新型的靶向藥物苯丙氨酸阿霉素（MRIAN-Dox）。體內研究發現，MRIAN可改善T-ALL動物中正常髓系免疫細胞分化，降低MDSC細胞數量，并增加T細胞的數量和功能，恢復機體的免疫監視作用，并取得與化療類似的延長T-ALL小鼠生存率的治療效果。研究者同時發現，MRIAN-Dox在體內可特異性的靶向T-ALL細胞和MDSC，使正常的成熟血細胞、造血干祖細胞和心臟細胞攝取的化療藥物大大減少，極大解決了化療藥物阿霉素常見的骨髓抑制和心臟毒性問題。因此，MRIAN-Dox可用于長期給藥治療，與常規阿霉素治療相比有更小的心臟毒性和骨髓抑制副作用，顯著延長T-ALL小鼠的生存率，使部分小鼠實現疾病無進展生存。研究者還證實MRIAN-Dox在細胞攝取率、靶向性和治療效果方面顯著優于目前臨床上使用的靶向藥物脂質體阿霉素（Doxil），同時相對于Dox具有更小的骨髓抑制副作用和心臟毒性，因此具有極大的臨床轉化價值。
圖1. MARIN在體內特異性的靶向T-ALL和MDSC
圖2. MARIN-Dox降低心臟毒性顯著延長T-ALL小鼠的生存率
該研究證實苯丙氨酸可通過靶向干預細胞代謝通路調控骨髓免疫微環境，并開發了苯丙氨酸阿霉素（MARIN-Dox）可用于白血病治療。論文相關研究成果已經申請專利，并將開展后續的藥物研發工作。
中山大學的趙萌教授、吳鈞教授和蔣琳加教授為論文的共同通訊作者。李昌正博士、游欣如博士和徐曦博士為論文的共同第一作者。該項目得到了基金委優秀青年基金和中山大學中山醫學院-附屬第一醫院先進醫學科學技術研究中心的支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104134
