中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙宜鵬）近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心邱偉教授聯(lián)合國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員和王海研究員，在國(guó)際綜合學(xué)術(shù)期刊Advanced Science發(fā)表題為“Targeting L-selectin Lymphocytes to Deliver Immunosuppressive Drug in Lymph Nodes for Durable Multiple Sclerosis Treatment”的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)靶向抑制淋巴結(jié)T細(xì)胞活化，可有效減輕多發(fā)性硬化免疫損傷。
多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，在國(guó)內(nèi)被列為罕見病，患者需要終身使用免疫調(diào)節(jié)藥物。然而，長(zhǎng)期用藥會(huì)帶來一定的副作用，且現(xiàn)有藥物只對(duì)部分患者有效，因此需要尋找更為長(zhǎng)期并且有效的治療策略。
L-選擇素是淋巴細(xì)胞的歸巢受體，可以介導(dǎo)淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞從血管遷移到淋巴結(jié)。小分子化合物-芬戈莫德（FTY720）是一種鞘氨醇1-磷酸鹽（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，能夠促進(jìn)S1PR1的內(nèi)化降解，阻止T淋巴細(xì)胞遷出淋巴結(jié)。課題組首先通過靶向L-選擇素使歸巢的T細(xì)胞攜帶FTY720，以將其更加精準(zhǔn)地遞送到淋巴結(jié)中，從而顯著減少FTY720對(duì)其他外周器官的損傷。通過研究發(fā)現(xiàn)， FTY720能調(diào)控AKT-STAT3信號(hào)通路，降低T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)，從而抑制其激活和炎癥因子分泌。在EAE動(dòng)物模型上，靶向L-選擇素的FTY720治療能有效降低外周T細(xì)胞的比例，改善行為學(xué)評(píng)分，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘病變。
此外，為延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，研究人員對(duì)FTY720進(jìn)行CD47的修飾，并在治療的同時(shí)加入了生酮飲食。CD47可以和巨噬細(xì)胞膜表面受體SIRPα結(jié)合，釋放“別吃我（Don’t eat me）”信號(hào)，防止外周血中巨噬細(xì)胞對(duì)FTY720的吞噬清除作用，從而延長(zhǎng)FTY720在體內(nèi)的存留時(shí)間。而生酮飲食促進(jìn)了歸巢T細(xì)胞對(duì)FTY720的攝取，能增加藥物在淋巴結(jié)的富集。人源化小鼠EAE模型實(shí)驗(yàn)表明，該治療方式一次給藥即可在42天內(nèi)持續(xù)降低外周T細(xì)胞的比例和炎癥因子水平，有效控制疾病進(jìn)程，且對(duì)各器官無病理性損傷，從而解決了藥物給藥頻率高（每日給藥）及副作用大等問題。
圖1 a)FTY720通過L-選擇素在淋巴結(jié)中富集；b)CD47延長(zhǎng)FTY720在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間；c)一次給藥即可有效減少EAE模型行為學(xué)評(píng)分，d)降低外周T細(xì)胞比例并e)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損傷。
最后，課題組分離MS患者外周血單個(gè)核細(xì)胞，并用靶向藥物進(jìn)行體外處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該靶向藥物可抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用并特異性地被T淋巴細(xì)胞攝取，促進(jìn)T細(xì)胞S1PR1的內(nèi)化降解并減少IL-2、IFN-γ和IL-17等炎癥因子的分泌，長(zhǎng)期有效地抑制MS外周免疫炎癥水平。
圖2 a)MS患者樣本處理示意圖；b)靶向藥物能抑制巨噬細(xì)胞的吞噬，c）促進(jìn)淋巴細(xì)胞的攝取，d)從而有效減少T淋巴細(xì)胞S1PR1的表達(dá)。
該藥物以其高靶向性、高安全性、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，未來有望用于MS等神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎性疾病的臨床治療。
圖3 靶向抑制淋巴結(jié)T淋巴激活的示意圖
附屬第三醫(yī)院腦病中心趙宜鵬助理研究員和國(guó)家納米科學(xué)中心張杰博士為論文共同第一作者，附屬第三醫(yī)院腦病中心邱偉教授，國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員、王海研究員為該項(xiàng)研究的共同通訊作者。
