中大新聞網訊（通訊員肖洪）近日，中山大學附屬第三醫院納米醫學中心帥心濤教授團隊聯合超聲科任杰教授團隊，在生物材料著名期刊Acta Biomaterialia（IF = 10.633）發表題為“Sono-promoted drug penetration and extracellular matrix modulation potentiate sonodynamic therapy of pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究成果。研究針對胰腺癌致密的基質環境造成藥物分子難以在腫瘤組織有效滲透導致其治療困難的臨床問題，研發了一種超聲響應性聚合物全氟化碳納米液滴，結合外源性超聲刺激和內源性胞外基質調控，用以克服胰腺癌生理屏障，促進藥物在胰腺癌腫瘤組織中的滲透，實現胰腺癌的高效治療。
胰腺癌是最惡性的胃腸道腫瘤之一，其中90%以上為腺管上皮來源的胰腺導管腺癌（PDAC），其5年總生存率低于10%。PDAC治療失敗的一個主要原因是化療藥物難以滲透進PDAC致密的腫瘤基質。研究表明，致密的胞外基質（ECM）不僅支持腫瘤的發生、發展、侵襲和轉移，而且與PDAC的耐藥性和免疫逃逸有關。鑒于PDAC存在的特殊ECM環境，因此提高化療藥物的滲透性對提高PDAC的治療至關重要。胰腺星狀細胞（PSCs）是一種特殊的胰腺基質細胞，平時處于靜默狀態，在正常胰腺組織中約占4%。然而，在胰腺組織出現機械或病理性損傷等應激條件下，PSCs會被激活成肌成纖維細胞表型，成為高度增殖的細胞。活化的PSCs會產生大量的ECM成分，比如膠原蛋白、纖維連接蛋白、糖蛋白、基質金屬蛋白酶和細胞因子等等。清除ECM的策略顯示出了有效增強化療藥物腫瘤治療效果的作用。因此，將活化的PSCs轉變為靜默狀態，以恢復PDAC基質穩態，可能是提高治療PDAC效果的有效途徑。然而，作用于PSCs的藥物如何跨越PDAC中已經建立的ECM屏障，是一個巨大的挑戰。
目前，相關研究提出了一些提高藥物在腫瘤組織中滲透的策略，包括細胞穿透肽（CPP）修飾、形貌可變的納米藥物、ECM調控以及外源性機械刺激。其中，外源性機械刺激具有操作簡單、成本低、臨床轉化前景好等優點，被認為是提高藥物滲透性最直接的手段。超聲作為其中一種，是一種安全且臨床應用廣泛的技術，由于其良好的組織穿透性、無創性、以及對促進藥物滲透的作用，在腫瘤成像和治療方面得到了廣泛的研究。因此，基于一種超聲介導的治療技術——“聲動力治療（SDT）”，也引起了人們的廣泛關注，并成為癌癥治療的新手段。在SDT中，超聲波不僅用于促進聲敏劑的滲透，還用于激發其產生活性氧（ROS）殺死癌細胞。然而，SDT也是一個類似光動力治療（PDT）的耗氧過程，腫瘤組織的缺氧環境嚴重限制了ROS的產生，導致其治療效果不理想。多種克服腫瘤缺氧的策略，包括提高腫瘤組織含氧量或開發缺氧激活藥物，被廣泛的研究以提高氧依賴性的SDT和PDT的治療效果。而給予外源性氧以增加腫瘤組織的氧水平是最直接的途徑。全氟己烷（PFH）是一種對氧氣（O2）具有高親和力的、具有良好生物相容性的化學物質，在臨床中已被用作人工血液替代品和超聲成像造影劑。PFH作為緩解腫瘤缺氧重要的O2遞送媒介已被廣泛研究。然而，PFH的高疏水性導致其體內半衰期短，無法在腫瘤組織中有效富集。值得注意的是，有報道稱氟烷修飾材料可以提高PFH的體內穩定性，因為氟烷片段與PFH分子結構相似，可以嵌入PFH液滴中。
因此，研究團隊開發了一種超聲響應聚合物全氟己烷（PFH）納米液滴（簡稱MA-CPPNDs@O2），通過結合外源性超聲刺激和內源性ECM調節，促進藥物在胰腺癌組織中的深層次滲透，用于胰腺癌的高效聲動力治療。該納米液滴由氟烷烴改性聚合物mPEG-PAsp(BZA-co-MEA)-C6F13，與全反式維甲酸（ATRA）、錳卟啉（MnPpIX）和富氧的PFH自組裝形成。在超聲（US）照射下，納米液滴會迅速氣化并產生空化力，促進負載藥物從納米液滴中快速釋放并在胰腺癌組織中深層滲透。此時，滲透良好的ATRA有效抑制基質細胞PSCs分泌ECM蛋白組分，降低胰腺癌腫瘤基質密度，形成有利于藥物擴散的非致密性微環境。同時，超聲激活聲敏劑MnPpIX產生大量的活性氧，發揮SDT效應。利用PFH作為O2的輸送介質，納米液滴還可以有效緩解腫瘤組織的乏氧情況，增強SDT腫瘤殺傷作用。因此，該納米液滴有效抑制了胰腺癌腫瘤的生長，并有望為PDAC治療提供一種新的策略。
圖 超聲響應聚合物PFH納米液滴用于PDAC的聲動力治療。（A）超聲刺激或ECM重塑后，藥物在腫瘤組織中的滲透。I：未處理組；II：超聲處理組；III：ECM重塑組；IV：超聲刺激加ECM重塑組。（B）MnPpIX熒光強度與CD31標記的腫瘤血管距離的定量分析。（C）納米藥物治療后PDAC腫瘤組織中ECM調節情況和乏氧緩解情況。（D）治療后對的腫瘤組織中α-SMA、IV型膠原、纖維連接蛋白和HIF-1α的熒光強度的半定量分析。
研究論文第一作者為中山大學附屬第三醫院超聲科博士后肖洪，通訊作者為中山大學附屬第三醫院帥心濤教授、任杰教授及珠海市人民醫院韓世松副研究員。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2023.02.038
