中大新聞網(wǎng)訊（通訊員元少春）淋巴細胞通過V(D)J 重排機制產(chǎn)生高度多樣的抗原識別受體是有頜類脊椎動物特異性識別和防御外界各種病原體的分子基礎。V(D)J重排激活酶RAG1/RAG2復合物通過識別并促進抗體基因簇上有限的V、D、J基因片段的重新組合，產(chǎn)生幾乎無限的抗體分子，是生命從低等向高等演化的重要條件之一。由于V(D)J重排僅在有頜類脊椎動物中存在，關于該機制是如何起源及演化的，一直是免疫學家和演化生物學家共同關注的前沿科學問題。中山大學徐安龍教授團隊針對這一問題開展了一系列研究，在V(D)J重排機制的起源，RAG1/2蛋白復合物的功能演化及調控等方面取得了重要進展。

2016年，徐安龍教授團隊在Cell雜志發(fā)表論文，首次在脊索動物文昌魚中發(fā)現(xiàn)了具有轉座活性的ProtoRAG轉座子，并證實該轉座子的轉座方式與V(D)J重排高度相似，為“V(D)J重排機制的轉座子起源假說”提供了直接的證據(jù)。隨后，徐教授聯(lián)合耶魯大學的David G. Schatz和Yong Xiong教授團隊，在Nature雜志上發(fā)表論文，從蛋白結構層面推演了RAG轉座酶演化為V(D)J重排激活酶的機制，進一步完善了抗體重排機制的轉座子起源理論。

2020年，徐教授團隊在Nature Communications上發(fā)表論文，揭示了文昌魚YY1因子通過抑制ProtoRAG轉座子的轉錄及轉座活性，并促進宿主基因組的DNA斷裂后修復，從而維持宿主基因組穩(wěn)定性的機制。同年，該團隊還從轉座子末端重復序列（TIR）的角度，揭示了V(D)J重排早期的作用模式（Natl Sci Rev, 2020）。

2022年8月，徐安龍教授團隊再次在RAG轉座子的起源與演化方面取得重要進展，該團隊在National Science Review雜志上發(fā)表了題為“The RAG key to vertebrate adaptive immunity descended directly from a bacterial ancestor”的研究論文。該研究通過對68萬個物種的基因組數(shù)據(jù)進行同源序列搜索，在海洋單細胞藻類（Aureococcus anophagefferens）中找到最為古老且功能完整的AanRAG轉座子，從而將RAG轉座子的起源追溯至單細胞真核生物。

作者還系統(tǒng)地梳理了RAG轉座子與Transib轉座子之間的演化關系，提出現(xiàn)存的RAG轉座子和Transib轉座子均來源于同一祖先——細菌Transib轉座子，全面闡明了古老的RAG基因在生物演化過程中的適應性變化。中山大學生命科學學院陶鑫博士（現(xiàn)中山大學醫(yī)學院副教授）為該論文的第一作者，徐安龍教授和元少春教授為該論文的共同通訊作者。該研究受到國家自然科學基金，科技部重點研發(fā)專項，中組部青年人才項目等的資助。

圖 RAG轉座子的起源及演化模式

通過對重排激活酶RAG基因的起源及功能演化開展研究，徐安龍教授團隊系統(tǒng)揭示脊椎動物適應性免疫系統(tǒng)的轉座子起源及演化歷程。該團隊同時還獲得不同物種的RAG轉座子序列，為研究RAG重組酶的功能演變，利用RAG轉座子開展遺傳操作的應用提供了豐富的研究材料。

論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwac073