中大新聞網訊（通訊員李延利）全球遭受肝臟疾病影響的人口近10億，帶來了嚴重的社會經濟負擔。我國是肝臟病大國，包括慢性肝炎、脂肪肝和肝硬化在內的慢性肝病患者可能達4.47億人次，其中超過700萬慢性肝病患者發展到了肝硬化階段（占總人口數0.5%），肝癌患者占全球新發和死亡肝癌患者數目的一半以上。
在各類不同病因引起的慢性肝病中，肝纖維化是共有的進展過程。現代肝臟病學的奠基人、已故肝病學權威Hans Popper教授曾說：“誰能阻止或延緩肝纖維化，誰將能醫治大多數慢性肝病”。但目前尚無FDA（美國食品藥品監督管理局）或CFDA（國家食品藥品監督管理總局）批準的肝纖維化特異性藥物。如何在肝纖維化早期階段及時、及早進行干預，逆轉、阻止其進一步惡化，是肝臟疾病研究的熱點和難點，也是肝臟疾病治療的重要突破口。腺苷酸第六位氮原子上發生的甲基化修飾(N6-methyladenosine, m6A) 是真核生物mRNA最常見的內部修飾。m6A甲基化是由甲基轉移酶復合物(Writers)、去甲基化酶(Erasers)和閱讀蛋白(Readers)所催化的一個動態可逆修飾。m6A幾乎修飾支配著RNA代謝的所有方面(包括mRNA剪接、穩定性、翻譯、核質運輸和microRNA加工等) ，在各種生理和病理過程中發揮重要作用。在肝臟中，已發現m6A修飾參與脂肪肝、肝臟再生、肝臟缺血-再灌注損傷、肝炎病毒感染、肝內膽管癌和肝細胞癌等各種肝臟疾病的發生發展。然而，m6A修飾在肝纖維化過程中的作用和具體機制尚不清楚。
近日，中山大學附屬第三醫院生物治療中心張琪、許燕團隊在美國基因與細胞治療協會（ASGCT）會刊Molecular Therapy上發表了題為“The m6A methyltransferase Mettl3 deficiency attenuates hepatic stellate cell activation and liver fibrosis”的最新研究成果，揭示了Mettl3介導的m6A修飾通過HIPPO/YAP通路調控肝星狀細胞活化和肝纖維化進展的新功能，發現靶向Mettl3可以有效抑制肝星狀細胞的激活和肝纖維化進程。
肝星狀細胞作為肝臟特有的一種非實質細胞，在肝纖維化進程中發揮著關鍵作用，其在正常狀態下呈靜息狀態，當肝臟受到物理、化學和微生物感染等病理因素刺激時，肝星狀細胞被激活，轉變為肌成纖維細胞，并開始大量增殖，成為細胞外基質的主要來源細胞。干預肝星狀細胞的活化、增殖和存活有望逆轉肝纖維化進程。研究團隊通過構建Lrat-Cre介導的肝星狀細胞特異性敲除m6A甲基轉移酶Mettl3的小鼠（Mettl3 cKO小鼠），發現肝星狀細胞特異性敲除Mettl3不影響小鼠發育，但在四氯化碳（CCl4）誘導的肝細胞損傷導致的肝纖維化模型和DDC（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydro-collidine）誘導的膽汁淤積導致的纖維化模型中，肝星狀細胞特異性敲除Mettl3可以顯著降低肝損傷水平、減緩肝纖維化進展。細胞實驗也發現敲低/敲除Mettl3顯著抑制肝星狀細胞的活化和纖維化基因表達。這些結果表明靶向Mettl3可有效抑制肝星狀細胞活化和肝纖維化進展，進一步的機制探究證實Hippo/YAP信號通路在其中發揮著重要作用，為肝纖維化早期干預和藥物研發提供了新靶標。
圖：Mettl3介導的m6A修飾調控肝星狀細胞活化及肝纖維化的機制示意圖
該研究通訊作者為生物治療中心張琪教授和許燕副研究員，第一作者為分子醫學專業博士研究生李延利和康新梅。張琪、許燕研究團隊長期專注于肝臟疾病發生發展的表觀遺傳調控機制研究及肝臟疾病的細胞治療研究，在Cell Stem Cell, Journal of Hepatology, Nature Communications, Molecular Therapy等雜志發表多篇文章，并獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目等基金支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00441-5
