中大新聞網訊（通訊員盧渙滋）口腔鱗狀細胞癌（OSCC）是頭頸部鱗狀細胞癌的主要類型，惡性程度高，容易在早期即發生頸淋巴轉移。雖然口腔鱗癌的治療已經發展為以手術為主，結合放化療、靶向治療和免疫治療的綜合治療方式，但其5年生存率仍約為50%。對于中晚期口腔鱗癌，其預后則顯著降低，同時伴隨容貌改變、吞咽語音功能障礙等并發癥，嚴重影響生活質量。口腔鱗癌是一種具有多階段漸進惡變特征的惡性腫瘤，可從正常黏膜-癌前病變-癌演變而來，其中口腔白斑（OLK）是最常見的口腔癌前病變，研究表明，口腔白斑惡變率可達11.7-23.1%。因此，若能在癌前病變階段施加干預措施，則可有效預防口腔黏膜癌變，提高患者生存率和生活質量。近年來，以抗PD-1抗體為核心的免疫治療在全身多種腫瘤治療中取得重要進展，但在口腔鱗癌中應答率不到20%，提示存在其它免疫逃逸途徑。因此，需要對口腔癌變進程中微環境中細胞類型和分布的動態變化進行全面的表征，尋找該進程中介導免疫逃逸的關鍵分子，為口腔鱗癌的治療提供新的靶點。
2022年8月16日，中山大學附屬口腔醫院的王智教授聯合北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）的白凡教授在Journal of Clinical Investigation雜志在線發表題為TDO2+ myofibroblasts mediate immune suppression in malignant transformation of squamous cell carcinoma的研究論文。該研究以口腔白斑和口腔鱗癌患者為研究對象，借助單細胞轉錄組測序、單細胞TCR測序，結合體外及體內實驗，系統描繪了口腔黏膜癌變進程中CD4+/CD8+ T細胞、髓系細胞、中性粒細胞和基質細胞的動態變化圖譜。通過單細胞測序分析，發現基質細胞中存在一群TDO2+肌成纖維細胞亞群，位于癌巢外圍，具有較強的T細胞趨化功能，然而趨化而來的CD4+/CD8+ T細胞出現明顯的免疫抑制狀態，通過體外敲低或體內抑制該肌成纖維細胞亞群中TDO2表達可有效逆轉T細胞免疫抑制狀態，提示該群肌成纖維細胞可能在癌巢外圍構筑“陷阱”，并通過TDO2-AhR信號軸誘導T細胞免疫抑制，促進腫瘤免疫逃逸。本研究針對口腔鱗癌的免疫逃逸提出了新的機制，為早期阻斷口腔黏膜癌變進程、提高口腔癌免疫治療有效性提供了新的靶點。
圖1 TDO2+肌成纖維細胞介導CD4+/CD8+ T細胞免疫抑制，促進口腔黏膜癌變進程示意圖
中山大學附屬口腔醫院的王智教授以及北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）、北京未來基因診斷高精尖中心（ICG）、生命科學學院白凡教授是本文的共同通訊作者。北京大學BIOPIC、前沿交叉學科研究院的博士研究生胡思夢、中山大學附屬口腔醫院的盧渙滋博士、謝文強博士和王迪侃博士是本文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/157649
