中大新聞網訊（通訊員巢暉）光動力治療（Photodynamic Therapy, PDT）是近年來興起的一種治療惡性腫瘤新模式，局部病灶選擇性攝取光敏劑并給予適當波長的光照，通過光敏劑介導產生自由基導致氧化損傷，引起靶細胞的凋亡和壞死。因其幾乎沒有損傷正常組織細胞的副作用，在臨床上具有獨特的優勢，已經在食道癌、非黑色瘤皮膚癌、宮頸癌等腫瘤的治療中得到廣泛的應用。光敏劑是光動力療的核心，但目前臨床應用的光敏劑仍存在很多不足，如種類單一、缺乏腫瘤靶向性、穩定性較差、缺乏良好的水溶性、單光子激發、分子氧依賴等。因此，研發組織穿透深度深、近紅外雙光子激發，可在低氧、乃至無氧條件下產生自由基的光敏劑或光活化前藥具有重要意義。
大多數有機分子在光致激發后都是處于激發單重態（S1），其S1→T1系間竄越或者T1→S0輻射躍遷都是自旋禁阻的，這就造成了其三重態激發效率極低，光敏效果很不理想，單線態氧產率低下。過渡金屬配合物特別是釕(II)、銥(III)等金屬具有重原子效應產生的旋軌耦合，能打破S1→T1系間竄越禁阻，因而具有較大的光敏劑潛質。中山大學巢暉教授課題組在發展金屬光敏劑方面開展了系列研究工作，利用金屬配合物的長激發態壽命，構筑系列單/雙光子光敏劑用于細胞器靶向的抗腫瘤治療（Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 4185; Coord. Chem. Rev., 2021, 432, 213714; Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; 2020, 59, 3315; 2020, 59, 20697; 2021, 60, 4657; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296）。
近期，中山大學化學學院巢暉教授課題組與法國巴黎文理研究大學Gilles Gasser教授課題組合作，研究了一種基于內過氧化銥(III)配合物的新型光活化前藥2-O-IrAn，其有效結合了乏氧雙光子光敏劑和光活化化療前藥的特性。2-O-IrAn由高細胞毒性的前驅體2-IrAn，通過自發光催化內過氧化反應產生，該反應在降低2-IrAn暗毒性的同時，顯著提高了其乏氧光動力治療和光活化化療的治療效果。乏氧條件下，線粒體靶向的2-O-IrAn可被雙光子激光活化，通過光脫籠反應釋放高細胞毒性的單線態氧，同時原位將其轉換回高細胞毒性的2-IrAn；或通過內過氧化物過氧鍵光斷裂反應在線粒體原位生成高氧化能力的烷氧自由基。無論常氧還是乏氧條件下，此光活化反應都可以高效地殺傷腫瘤細胞（乏氧PI = 690.3；常氧PI = 959.1）。此外，使用DSPE-PEG-Biotin包裹的DSPE-PEG-Biotin@2-O-IrAn納米顆粒使其具有良好的腫瘤靶向性和血液半衰期，有助于進一步的活體運用。這種近紅外雙光子光活化化療和雙光子光動力治療協同作用的策略，充分彰顯了DSPE-PEG-Biotin@2-O-IrAn作為抗腫瘤光活化制劑的巨大潛力，為乏氧腫瘤治療開辟了新的道路。
圖1.（A）已報道過的內過氧化物光敏劑；（B）已報道過的銥(III)配合物碳自由基光敏劑；(C/D) 內過氧化銥(III)配合物光動力治療和光活化化療抗腫瘤的作用機理。
這一成果近期發表在化學綜合期刊J. Am. Chem. Soc.上，題目為“Photo-Decaging of A Mitochondria-Localized Iridium(III) Endoperoxide Complex for Two-Photon Photoactivated Therapy under Hypoxia”。論文第一作者為中山大學化學學院曠實博士和博士研究生韋方棉，論文通訊作者為中山大學化學學院巢暉教授和法國巴黎文理研究大學（PSL）Gilles Gasser教授。
該研究得到國家自然科學基金（22120102002，21778079）、湖南省科技創新計劃（2021RC5028）、歐洲研究委員會（GA 681679）和法國“Investissements d’Avenir”研究計劃（ANR-10-IDEX-0001-02）的資助支持。
