肝臟移植和部分肝切除是目前治療肝癌、肝硬化等終末期肝病首選的最有效手段。肝臟再生能力是肝損傷、部分肝切除及肝移植術(shù)后修復(fù)與預(yù)后的關(guān)鍵，但調(diào)控肝再生的有效靶點(diǎn)和干預(yù)藥物匱乏。因此，深入研究肝再生機(jī)制與潛在靶點(diǎn)有重要意義。
2021年8月13日，我校藥學(xué)院畢惠嫦教授團(tuán)隊(duì)在Hepatology雜志在線發(fā)表了題為“YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice”的研究論文。該論文新發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα）通過作用于肝臟大小的控制器和樞紐信號(hào)——yes相關(guān)蛋白（yes-associated protein，YAP），促進(jìn)肝增大和肝再生的新功能機(jī)制，為PPARa作為促進(jìn)肝再生的潛在靶點(diǎn)研究提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持，為肝再生潛在靶點(diǎn)的研究提供新視角。
該研究在野生型小鼠、肝細(xì)胞特異性Pparα敲除（PparaΔHep）小鼠及部分肝切除小鼠模型上確證了PPARα經(jīng)典激動(dòng)劑WY-14643促進(jìn)肝臟增大及再生的作用；并運(yùn)用免疫組化分析揭示PPARα激動(dòng)可導(dǎo)致小鼠肝臟中央靜脈區(qū)肝細(xì)胞變大和門靜脈區(qū)肝細(xì)胞增殖。同時(shí)，應(yīng)用免疫共沉淀和共定位等方法證明PPARα與YAP具有潛在的相互作用，PPARα的E domain是PPARα與YAP的蛋白互作的關(guān)鍵結(jié)合區(qū)域，PPARα激動(dòng)可促進(jìn)YAP核轉(zhuǎn)位，上調(diào)YAP下游靶基因。進(jìn)一步研究在給予小鼠YAP-TEAD結(jié)合抑制劑維替泊芬后發(fā)現(xiàn)YAP與TEAD的結(jié)合在PPARα所致肝增大中發(fā)揮重要作用，并在AAV-Yap shRNA小鼠和肝特異性Yap敲除（YapΔHep）小鼠模型上確證PPARα所致肝增大是YAP依賴性的。綜上所述，本研究證實(shí)了PPARα可通過與YAP潛在的蛋白互作、促進(jìn)YAP核轉(zhuǎn)位、影響YAP與TEAD結(jié)合、上調(diào)YAP下游靶基因，促進(jìn)肝細(xì)胞增大與增殖，進(jìn)而促進(jìn)小鼠生理性肝增大及部分肝切除后肝再生。本研究新發(fā)現(xiàn)PPARα通過YAP-TEAD信號(hào)促進(jìn)肝增大與肝再生的新功能機(jī)制，為PPARα促進(jìn)肝增大與肝再生作用提供新觀點(diǎn)，為PPARα作為肝再生潛在靶點(diǎn)提供科學(xué)證據(jù)。
該團(tuán)隊(duì)于2019年和2021年分別在Hepatology 和Acta Pharmaceutica Sinica B 上以封面文章揭示了另外兩個(gè)核受體（nuclear receptors，NRs），孕烷X受體（pregnane X receptor, PXR）和組成型雄甾烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)，通過YAP信號(hào)通路促進(jìn)肝增大和肝再生的新功能機(jī)制。目前關(guān)于PPARα的最新研究成果是該課題組在核受體與YAP調(diào)控肝增大與肝再生研究領(lǐng)域的又一力作。
我校藥學(xué)院博士研究生范仕成和高悅為本論文的第一作者，畢惠嫦教授為論文的通訊作者。上述研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委杰青及面上項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)等多項(xiàng)基金的資助。
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32105
