附屬第一醫院神經外科張弩教授團隊研究成果在線發表于國際知名學術期刊Cell Metabolism

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稿件來源：附屬第一醫院發布日期：2021-01-14 閱讀量：

近日，我校附屬第一醫院神經外科張弩教授團隊研究成果“An Upstream Open Reading Frame in Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) Encodes A Circuit Breaker of Lactate Metabolism”在線發表于國際知名學術期刊Cell Metabolism （IF=21.567，JCR一區），附屬第一醫院為第一作者和唯一通訊作者單位。第一作者為附屬第一醫院博士后黃努努、博士后李凡瀅、科研助理張茂雷和周煌凱。唯一通訊作者為附屬第一醫院神經外科張弩教授。該文章依托于附屬第一醫院精準醫學研究院實驗平臺完成。

從代謝角度看，GBM腫瘤細胞可分為靜息細胞和快速增殖細胞。迄今為止，具有干細胞特性的靜息的GBM細胞被認為是GBM腫瘤發生、耐藥和復發的主要原因。雖然目前還沒有針對這些更新更慢的靜息GBM細胞的有效治療策略，但其獨特的生物學特性已引起人們的關注。其中最顯著的特性就是，快速增殖的普通腫瘤細胞更喜歡有氧糖酵解（Warburg效應），而增殖更慢的靜息GBM細胞則更傾向于利用氧化磷酸化作為供能方式。最新體內研究表明，在腫瘤中，乳酸比葡萄糖更適合作為TCA循環的供能碳源。然而具體的分子機制尚不明確。

該研究通過分析10對膠質瘤癌和癌旁樣本核糖體印記測序，結果發現在PTEN mRNA的5`UTR存在一個在膠質瘤樣本中明顯低表達并且可編碼31個氨基酸的的uORF，命名MP31。MP31定位于線粒體，通過與線粒體中的乳酸脫氫酶競爭結合NAD+從而抑制線粒體中乳酸轉化為丙酮酸。敲除鼠中MP31的同源基因MP35可以增強小鼠整體的乳酸代謝水平。而在小鼠膠質細胞中條件敲除MP31的同源基因MP35可促發膠質瘤并縮短小鼠的生存期，說明MP31在膠質瘤中是一個抑癌基因。小鼠腹腔注射人工合成的MP31多肽可以穿過血腦屏障，能明顯抑制膠質瘤病人來源移植瘤的生長以及延長GBM移植瘤小鼠的生存期同時無明顯的神經毒性。該研究表明MP31多肽有望成為臨床膠質瘤治療的全新候選藥物（圖1）。若在后期臨床實驗進一步證實有效，有望打破膠質瘤臨床治療唯一一線藥物只有TMZ的現狀。