模式識別受體對病原微生物的快速識別是機體有效抵御病毒入侵的關鍵步驟，其蛋白活性受到嚴密的調控。泛素化修飾在抗病毒免疫的信號網絡調控中起重要作用。作為RNA病毒的關鍵模式識別受體，RIG-I分子在活化過程中既能發生共價結合的K63泛素化，也能和非錨定的K63泛素鏈結合，但是這兩種修飾方式對于RIG-I通路的具體調控作用及相應生理意義還不清楚。我校生命科學學院崔雋教授團隊針對這一關鍵科學問題開展了一系列研究，在RIG-I多類型泛素化修飾的研究上取得多項進展。
2016年，崔雋教授團隊通過分子生物相關實驗與數學建模相互驗證了RIG-I的錨定以及非錨定泛素修飾的先后順序，提出了RIG-I進行錨定泛素修飾后方可結合非錨定泛素鏈的等級泛素修飾模型。數學建模分析發現，RIG-I的等級泛素修飾模型為其介導的I型干擾素信號激活提供了更優的激活敏感性和信號強度（PMID: 27387525）。之后，團隊進一步研究RIG-I錨定泛素化修飾的多位點調控和功能性差異（圖1），闡述了RIG-I錨定泛素修飾起始位點和信號擴大位點先后分控的多層次結合模型。利用轉錄組學數據以及多方面分子生物學實驗，進一步揭示了RIG-I利用多位點錨定泛素修飾調控I型干擾素信號激活的敏感性以及魯棒性，進而特異性調控下游基因轉錄（2017, Science Advances, PMID: 28948228）。
圖1，RIG-I錨定泛素修飾的多層次結合模型為下游基因特異性轉錄提供調控手段
近日，崔雋教授團隊發現RIG-I的非錨定與錨定K63泛素化修飾分別調控不同類型ISGs的特異性轉錄，為細胞存活等多種生物學過程提供了精細調控的手段（圖2）。團隊發現在病毒dsRNA模擬物poly(I:C)刺激后期，RIG-I的K63泛素鏈以非錨定結合為主。經過系列篩選，發現RIG-I T55I突變體不能結合K63非錨定泛素鏈，而不干擾錨定泛素化修飾。通過利用T55I突變體，發現非錨定泛素鏈的結合對RIG-I介導的I型干擾素信號后期激活的維持起關鍵作用。通過轉錄組學的進一步分析，發現RIG-I的非錨定泛素鏈特異性調控代謝以及細胞死亡相關基因轉錄。而去泛素酶USP21以及USP3則分別調控RIG-I的錨定以及非錨定泛素鏈的結合，為細胞感染下的生物學功能以及細胞命運抉擇提供了精細調控手段。
圖2，錨定以及非錨定K63泛素鏈對RIG-I介導的抗病毒免疫的調控模式
綜上所述，崔雋教授團隊的一系列工作揭示了RIG-I錨定泛素化修飾與非錨定泛素鏈的調控機制以及對I型干擾素信號的功能差異，為抗病毒靶向治療以及臨床干擾素信號調控提供了新導向。相關成果于2020年11月發表在國內知名刊物Science Bulletin（IF: 9.5）上，題目為“Unanchored ubiquitin chain sustains RIG-I-induced interferon-I activation and controls selective gene expression”。崔雋教授為本文通訊作者，冼惠芳博士為本文第一作者，該工作得到了國家重點研發項目和國家自然科學基金項目的資助。
