中大新聞網(wǎng)訊（通訊員鄭敏珊、趙現(xiàn)廷）2023年9月2日，中山大學腫瘤防治中心張翼鷟教授團隊在國際著名權(quán)威期刊Annals of Oncology在線發(fā)表了“兩例NTRK融合陽性兒童實體瘤患者對拉羅替尼的脫靶耐藥機制”的研究。該研究在全球首次發(fā)現(xiàn)兒童腫瘤患者對拉羅替尼的主要耐藥機制為MAPK通路的激活，為兒童腫瘤患者拉羅替尼耐藥后治療指明了新方向。中山大學腫瘤防治中心張翼鷟教授為該研究的通訊作者，路素英副主任醫(yī)師和博士研究生謝煒基為共同第一作者。

該研究報告的兩例患者均參加了“一項晚期實體瘤或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童患者口服TRK抑制劑LOXO-101的I/II期研究（SCOUT，NCT02637687）”。

拉羅替尼（LOXO-101）作為第一代TRK抑制劑，顯示出很好的臨床療效。根據(jù)獲批數(shù)據(jù)，這一異病同治的靶向新藥治療多種成人及兒童實體腫瘤患者均有療效，整體緩解率達到75%，且患者的中位緩解持續(xù)時間達到了35.2個月。然而，隨著患者用藥時間延長，小部分患者會出現(xiàn)耐藥。

第一代TRK抑制劑耐藥機制總體分為on-target和off-target耐藥。on-target耐藥機制主要發(fā)現(xiàn)的是TRKA或TRKC上的三種突變導致的氨基酸取代，包括the solvent front、activation loop xDFG motif、gatekeeper residue，on-target耐藥病例可以考慮應(yīng)用二代TRK抑制劑。off-target耐藥機制主要涉及其他酪氨酸激酶或者下游的信號通路的激活，off-target耐藥可能需要TRK抑制劑聯(lián)合激活激酶的抑制劑來治療，但這些問題都需要研究來進一步證實。

研究示意圖

為了能夠進一步探究TRK抑制劑耐藥機制，本研究中，兩例患者（一例嬰兒型半球神經(jīng)膠質(zhì)瘤，一例NTRK重排的梭形細胞腫瘤）通過拉羅替尼用藥前和拉羅替尼耐藥后標本測序前后對照，探究患兒對拉羅替尼耐藥的機制。

該研究最終發(fā)現(xiàn)，在兒童腫瘤患者中存在off-target耐藥，同時發(fā)現(xiàn)MAPK通路激活導致拉羅替尼耐藥。通過研究還進一步發(fā)現(xiàn)了，拉羅替尼新的耐藥機制中的基因改變形式：EGFR擴增、BRAF新的變異形式（包括BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18擴增）。

這項研究豐富了拉羅替尼的off-target耐藥機制，為后續(xù)進一步開展相關(guān)研究做了重要鋪墊。目前，兩項關(guān)于第二代TRK抑制劑的前瞻性注冊臨床研究正在中腫開展，未來將會給更多的孩子帶來生的希望。

論文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0923753423008311