中大新聞網(wǎng)訊（通訊員曹楠）人多能干細胞（hPSCs）分化的功能細胞具有廣泛的應用價值，因而研究其分化的調(diào)控機制具有重要的理論和應用價值。蛋白質(zhì)是維持細胞生命活動的關鍵生物大分子，新生蛋白質(zhì)需要進行正確的折疊以發(fā)揮功能，未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累過多容易形成蛋白聚集體，并對細胞產(chǎn)生不同程度的毒性。哺乳動物細胞通過一套被稱為未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）的機制來處理蛋白聚集體，從而維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。既往研究表明，hPSCs分化是一個細胞命運快速轉化的過程，涉及大規(guī)模的蛋白質(zhì)組重塑。然而，hPSCs分化過程中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持機制及其對細胞命運轉換的影響知之甚少。
2023年10月27日，中山大學中山醫(yī)學院曹楠教授團隊在Advanced Science期刊發(fā)表題為“The PERK branch of the unfolded protein response safeguards protein homeostasis and mesendoderm specification of human pluripotent stem cells”的研究論文。研究團隊發(fā)現(xiàn)hPSCs分化的早期階段出現(xiàn)蛋白聚集體累積引起的蛋白質(zhì)毒性應激反應，UPR的PERK分支隨之被激活以應對該應激反應。PERK的缺失增加了錯誤折疊蛋白的積累，導致多能干細胞多能性退出障礙和中內(nèi)胚層分化障礙。在機制上，PERK通過其下游效應蛋白ATF4激活色氨酸t(yī)RNA合成酶編碼基因WARS1，以應對分化誘導的蛋白質(zhì)毒性應激反應，進而維持中內(nèi)胚層及其衍生細胞的正常發(fā)育分化。該研究表明維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是人多能干細胞分化調(diào)控網(wǎng)絡中一個重要組成部分，為理解蛋白穩(wěn)態(tài)控制如何參與細胞命運決定提供了一個新的理論框架。
圖. PERK介導的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與心肌細胞命運調(diào)控
中山醫(yī)學院曹楠教授、陳忠炎副研究員為本文共同通訊作者，劉芳博士、劉衠博士、程維晟博士和博士生趙清泉為本文共同第一作者。本項目得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和廣東省自然科學基金等項目的支持。
