中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）胰腺癌主要是胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)，是一種預(yù)后極差的消化道腫瘤，被稱為癌王，具有惡性程度高、進展快，發(fā)病隱匿、轉(zhuǎn)移早，預(yù)后差的特點，目前尚無較好的治療手段，亟需研究發(fā)展新的治療策略/藥物。胰腺癌干細胞是公認的胰腺癌耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要誘因。因此，靶向腫瘤干細胞并加以清除是克服胰腺癌化療耐藥并防止癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。但迄今為止，臨床上尚未有能有效針對胰腺癌腫瘤干細胞的藥物。
2024年3月，中山醫(yī)學(xué)院周興旺教授團隊在中科院1區(qū)的Phytomedicine雜志正式在線發(fā)表了題為A novel DDIT3 activator dehydroevodiamine effectively inhibits tumor growth and tumor cell stemness in pancreatic cancer的研究論文，發(fā)現(xiàn)中藥吳茱萸來源的生物堿成分DeHE(Dehydroevodiamine)在體內(nèi)外均可抑制胰腺癌的生長增殖，特別是其有效抑制胰腺癌腫瘤干細胞的形成和腫瘤細胞干性，并揭示其作用的分子機制是通過靶向激活胞內(nèi)的DDIT3 (內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白)靶點，調(diào)控下游的DDIT3/TRIB3/AKT/mTOR信號通路。
該研究利用人類的PANC-1胰腺癌細胞異種移植小鼠模型發(fā)現(xiàn)：DeHE抑制胰腺癌腫瘤生長的抗癌活性略優(yōu)于現(xiàn)有的臨床一線抗胰腺癌藥物吉西他濱，且具有良好的治療安全性。更為重要的是，以胰腺癌細胞的特有干性標志分子作為檢測指標，流式細胞實驗表明DeHE可顯著抑制胰腺癌干細胞的形成和腫瘤細胞干性（陽性對照藥吉西他濱則相反）。基因表達譜分析發(fā)現(xiàn)DeHE對腫瘤細胞干性的調(diào)控與靶向激活胞內(nèi)的DDIT3分子有關(guān)，且該藥物-蛋白靶標的相互作用得到藥物親和力反應(yīng)靶標穩(wěn)定性實驗 (DARTS)和分子對接的驗證。利用siDDIT3和特異抑制劑體內(nèi)外干預(yù)DDIT3靶點及其下游信號通路，DeHE抑制胰腺癌細胞增殖和腫瘤細胞干性的功能可得到部分回復(fù)。
綜上所述，DeHE具有發(fā)展為靶向腫瘤干細胞治療胰腺癌的新型藥物的潛力。
該項研究在中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院周興旺教授設(shè)計和指導(dǎo)下完成，周興旺為本論文的最后通訊作者。中山醫(yī)學(xué)院研究生朱素麗為論文第一作者，并得到暨南大學(xué)鄧麗娟博士和齊明博士等共同署名作者的幫助。研究得到國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金的支持。
