中大新聞網(wǎng)訊（通訊員巢暉）光動力療法（Photodynamic Therapy, PDT）是近年來興起的一種治療惡性腫瘤新模式，利用光敏劑在特定波長的光激活下，將細(xì)胞和組織中的分子氧轉(zhuǎn)化為高細(xì)胞毒性的活性氧物種（ROS），誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死及凋亡。它具有特異性高、可控、無創(chuàng)傷、對健康組織的副作用小等優(yōu)點(diǎn)，近年來在腫瘤治療中引起了廣泛關(guān)注。
光敏劑是光動力療的核心，但目前臨床應(yīng)用的光敏劑仍存在很多不足，如種類單一、缺乏腫瘤靶向性、穩(wěn)定性較差、缺乏良好的水溶性、單光子激發(fā)、分子氧依賴等。谷胱甘肽（GSH）是細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化物質(zhì)，腫瘤微環(huán)境高濃度的GSH（濃度范圍在1到15 mM之間）會消耗光敏劑在光活化下產(chǎn)生的ROS，從而降低光動力治療效果，極大地限制了光敏劑在癌癥治療中的應(yīng)用。因此，如何針對腫瘤微環(huán)境設(shè)計高效的光敏劑仍然是光動力治療中需迫切解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授課題組長期致力于金屬光敏劑研究，利用金屬配合物的長激發(fā)態(tài)壽命，構(gòu)筑了系列單/雙光子光敏劑，用于細(xì)胞器靶向的抗腫瘤治療（Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 4185; Coord. Chem. Rev., 2021, 432, 213714; Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 4091; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14898; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 14334; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20697; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 4657; PNAS, 2018, 115, 5664; PNAS, 2019, 116, 20296）。近期，他們提出了一種新的光敏劑設(shè)計策略：通過二硫鍵（SS）構(gòu)建銥(III)納米雙光子光敏劑（圖1）。不僅可以有效地提高光敏劑的細(xì)胞攝取，還可以消耗細(xì)胞內(nèi)GSH，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對氧化應(yīng)激的敏感程度，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的雙重死亡途徑，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的有效抑制。同時，借助小分子配合物和納米聚合物之間熒光壽命差異，實(shí)現(xiàn)光敏劑的PLIM成像示蹤和靶向PDT導(dǎo)航。
該研究通過將帶有巰基的銥(III)配合物（Ir-SH）進(jìn)行氧化聚合，成功制備了IrS NPs。利用DSPE-PEG-Biotin作進(jìn)一步的表面修飾得到IrS NPs@Biotin，實(shí)現(xiàn)了納米光敏劑對腫瘤細(xì)胞的靶向富集。IrS NPs@Biotin被攝取進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，隨著高濃度的GSH作用，IrS NPs@Biotin中的S-S鍵斷裂并發(fā)生降解，有效地耗竭了內(nèi)源性的GSH，并進(jìn)一步導(dǎo)致GSH代謝水平的紊亂，使得腫瘤細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激的影響。降解后的銥(III)配合物選擇性地富集在線粒體中，在雙光子激光的照射下產(chǎn)生ROS（單線態(tài)氧和超氧陰離子），引起線粒體損傷和脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，有效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和鐵死亡。動物實(shí)驗證實(shí)，將IrS NPs@Biotin經(jīng)尾靜脈注射入小鼠體內(nèi)后，納米藥物可選擇性地在腫瘤部位富集，具有良好的腫瘤靶向性，并且有效地提升了雙光子光動力治療的效果。這項研究提出的金屬納米光敏劑構(gòu)建策略和抗腫瘤作用機(jī)制，將具有非常重要的臨床應(yīng)用意義，為今后開發(fā)新的抗腫瘤光敏劑開辟了新的途徑。
圖1. 銥(III)配位聚合光敏劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和鐵死亡的作用機(jī)理示意圖
相關(guān)研究成果近期以“A Biodegradable Iridium(III) Coordination Polymer for Enhanced Two-Photon Photodynamic Therapy using an Apoptosis-Ferroptosis Hybrid Pathway”為題發(fā)表在化學(xué)綜合期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。 論文第一作者為中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院柯理兵博士和博士研究生韋方棉，論文通訊作者為中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授。
該工作得到國家自然科學(xué)基金、湖南省科技創(chuàng)新計劃、生物無機(jī)與合成化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室和廣東省消化系統(tǒng)惡性腫瘤防治研究重點(diǎn)實(shí)驗室的大力支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202205429
