中大新聞網(wǎng)訊（通訊員賽迪）近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院周興旺教授團(tuán)隊(duì)在JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY雜志在線(xiàn)發(fā)表題為“Attenuated Toxoplasma gondii enhances the antitumor efficacy of anti-PD1 antibody by altering the tumor microenvironment in a pancreatic cancer mouse model”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)同源重組雙基因敲除改造的減毒弓形體能夠通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和增加腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)抑制胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）細(xì)胞接種的小鼠皮下腫瘤生長(zhǎng)，且和PD-1抗體聯(lián)用時(shí)抗腫瘤效果明顯提高。減毒弓形體和PD-1抗體聯(lián)合治療PDAC皮下瘤小鼠時(shí)，可促進(jìn)DC分泌IL-12，增加CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)和CD8+ T細(xì)胞分泌腫瘤特異的IFN-γ。此外，聯(lián)合治療顯著減少PDAC小鼠中骨髓免疫抑制性細(xì)胞群（MDSCs）。該研究為不響應(yīng)PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的實(shí)體瘤提供了新的免疫治療方法。
胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)是胰腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，預(yù)后極差，5年整體生存率不到10%，是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病。近年來(lái)，腫瘤免疫治療已在多種實(shí)體腫瘤中體現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)放化療及小分子靶向藥物的臨床療效，其中以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑最具有代表性。但由于PDAC胰腺癌具有特殊的腫瘤微環(huán)境，免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床上對(duì)其幾乎不響應(yīng)，因此，迫切需要探索新的免疫治療策略。
弓形體（Toxoplasma gondii）是一種細(xì)胞內(nèi)的單細(xì)胞寄生病原體，感染宿主后可在宿主體內(nèi)引發(fā)Th1免疫反應(yīng)有效激活宿主免疫應(yīng)答。在健康人群中，弓形蟲(chóng)感染通常是無(wú)癥狀的，但它的感染會(huì)導(dǎo)致免疫功能低下的個(gè)體患病。為了更安全利用弓形體作為腫瘤免疫治療疫苗，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)同源重組雙基因敲除技術(shù)構(gòu)建了非復(fù)制尿嘧啶營(yíng)養(yǎng)缺陷型NRTUA株減毒弓形體，使其在不額外提供尿嘧啶的情況下失去在宿主細(xì)胞中復(fù)制的能力并對(duì)小鼠也幾無(wú)毒力。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：該減毒弓形體單用或與Pd-1單抗聯(lián)用均能顯著抑制Pan02胰腺癌皮下荷瘤小鼠的生長(zhǎng)；并通過(guò)流式細(xì)胞、ELISA和免疫組化發(fā)現(xiàn)，NRTUA減毒弓形體和Pd-1單抗聯(lián)用顯著提高了腫瘤組織內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和腫瘤特異的IFN-γ的分泌表達(dá)，IL-12和CD8+ T depletion實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其作用機(jī)制與腫瘤微環(huán)境IL-12介導(dǎo)的DC-CD8+ T細(xì)胞的串聯(lián)激活相關(guān)。此外，減毒弓形蟲(chóng)疫苗和Pd-1單抗的聯(lián)合治療還可顯著減少腫瘤微環(huán)境的骨髓免疫抑制性細(xì)胞群（MDSCs）。上述研究表明，減毒或無(wú)毒弓形體疫苗聯(lián)用PD-1單抗具有治療實(shí)體腫瘤的顯著效果和開(kāi)發(fā)潛力，這為PD-1抗體耐藥的免疫治療不敏感的實(shí)體“冷”腫瘤治療提供了一種新的治療方法（已申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利和PCT國(guó)際專(zhuān)利）。
中山醫(yī)學(xué)院周興旺教授是該論文的最后通訊作者，中山醫(yī)學(xué)院博士生賽迪為論文第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00432-022-04036-8
