中大新聞網訊（通訊員周伶俐）NOD2是天然免疫系統中重要的細胞內模式識別受體（PRR），它可以識別病原相關的肽聚糖并觸發一系列的促炎和抗菌免疫反應。NOD2信號的失調與多種炎癥性疾病相關，大量研究顯示NOD2的多個突變是導致克羅恩病、Blau綜合癥等自身炎癥性疾病的重要風險性因素。因此，NOD2的激活必須被嚴格調控。S-棕櫚酰化是一種新型的翻譯后修飾（PTM），參與多種蛋白的定位、運輸和穩定性調節。盡管最近有研究報道S-棕櫚酰化修飾對NOD2的膜定位和其介導的信號通路激活至關重要，但S-棕櫚酰化對NOD2蛋白穩定性是否有調節作用尚不明確。
近日，中山大學生命科學學院崔雋教授、金壽恒副教授和廣州市婦女兒童醫療中心曾華松主任課題組合作在Cell Death & Differentiation雜志上發表題為“Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation”的研究論文，發現S-棕櫚酰化通過與細胞自噬的交互作用，在調控NOD2 蛋白穩定性中發揮重要功能，并揭示了之前被忽視的NOD2短亞型（NOD2s）R444C突變通過造成S-棕櫚酰化失調，產生過度炎癥反應的新機制。
該研究結合S-棕櫚酰化抑制劑2-bromopalmitate（2BP）處理、過表達/敲低S-棕櫚酰化酶ZDHHC5以及S-棕櫚酰化修飾定點突變等實驗，證實ZDHHC5介導的S-棕櫚酰化可以穩定NOD2蛋白。進一步研究發現S-棕櫚酰化能夠抑制NOD2的自噬途徑降解。S-棕櫚酰化通過抑制自噬貨物受體SQSTM1/p62與NOD2的結合，從而阻礙NOD2進入自噬溶酶體降解，被穩定的NOD2可以進一步誘導炎癥反應。有意思的是，S-棕櫚酰化修飾并不會影響NOD2的泛素化修飾，這豐富了人們對SQSTM1/p62依賴選擇性自噬降解所需調節信號的認識。
此外，該研究還篩選發現NOD2短亞型中的R444C突變（NOD2s-R444C）可以通過促進NOD2s的S-棕櫚酰化以增強其穩定性，從而加劇炎癥反應，但是NOD2長亞型中對應的突變（NOD2l-R471C）卻對NOD2的S-棕櫚酰化及介導的炎癥沒有影響。進一步的機制研究表明，這是由于NOD2s-R444C突變增強NOD2s與ZDHHC5的結合，而NOD2l-R471C突變并不影響二者的結合（圖1）。抑制NOD2s-R444C的棕櫚酰化，可消除該突變導致的過度炎癥反應。由于NOD2的R471C/R444C突變在亞洲人群中頻率較高，且在炎癥性腸病（IBD）等自身炎癥性疾病患者體內被多次發現，該研究將有助于NOD2突變相關的自身炎癥性疾病患者的診斷和精確治療。鑒于棕櫚酰化對NOD2蛋白激活和穩定性的重要性，特異靶向棕櫚酰化酶的藥物可能是治療自身炎癥性疾病的理想靶點。
圖1 異常的S-棕櫚酰化抑制SQSTM1/p62介導的NOD2自噬降解，促進炎癥反應
中山大學生命科學學院崔雋教授、金壽恒副教授和廣州市婦女兒童醫療中心曾華松教授為該項工作的共同通訊作者，中山大學生命科學學院的博士后周伶俐和碩士研究生何星為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目資助。
