中大新聞網(wǎng)訊（通訊員劉迪）細胞自噬（Autophagy）是真核生物細胞內(nèi)一種高度保守的蛋白質(zhì)降解和回收利用途徑，其不僅能夠形成自噬小體，廣泛地降解細胞內(nèi)有害的蛋白聚集物、老化的細胞器和侵染機體的病原微生物，還可以通過貨物受體介導(dǎo)的選擇性自噬，特異性識別和降解免疫細胞的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，從細胞信號通路的水平上調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生和I型干擾素的釋放，并影響免疫細胞的分化、成熟和應(yīng)答。崔雋教授團隊曾先后揭示了TRIM14分子通過招募去泛素酶USP14去除重要的細胞內(nèi)DNA受體cGAS和非經(jīng)典NF-kB通路中的核心轉(zhuǎn)錄因子p100/p52上的泛素識別信號，降低貨物識別受體p62對cGAS及p100/p52的識別和選擇性自噬降解，促進抗病毒免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的分子機制（Molecular Cell 2016，Advanced Science 2020）。然而，目前尚無研究揭示細胞自噬能否從表觀遺傳水平調(diào)控細胞的免疫應(yīng)答。
近日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授團隊在PNAS雜志上發(fā)表了題為“TRIM14 inhibits OPTN-mediated autophagic degradation of KDM4D to epigenetically regulate inflammation”的研究成果，揭示了TRIM14復(fù)合物通過抑制貨物受體OPTN介導(dǎo)的針對組蛋白去甲基化酶KDM4D的選擇性自噬降解，降低促炎癥細胞因子Il12和Il23啟動子附近組蛋白的H3K9三甲基化，從表觀遺傳水平上增強炎癥應(yīng)答的新機制。
該研究發(fā)現(xiàn)TRIM14可以負向調(diào)控細胞內(nèi)抑制基因轉(zhuǎn)錄的組蛋白H3K9三甲基化（H3K9me3）的水平，而對其他組蛋白修飾無明顯影響。進一步的研究揭示TRIM14與組蛋白H3K9去甲基化酶KDM4D的蛋白水平呈正相關(guān)。TRIM14在炎癥刺激下可被誘導(dǎo)表達，并與KDM4D相互作用，促進去泛素化酶USP14和BRCC3結(jié)合到KDM4D上，去除KDM4D的K63泛素化修飾，從而抑制OPTN對KDM4D的信號識別，以及OPTN介導(dǎo)的KDM4D的選擇性自噬降解。通過ChIP-seq等分析手段，該研究發(fā)現(xiàn)TRIM14通過加強Il12和Il23啟動子區(qū)域H3K9me3的去甲基化，在表觀遺傳層面上正向調(diào)控炎性因子IL-12和IL-23的表達。相關(guān)結(jié)果在小鼠的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中得以進一步驗證：TRIM14的基因缺失對小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和損傷具有較強的保護作用。
TRIM14復(fù)合物通過抑制對KDM4D的選擇性自噬降解促進炎癥反應(yīng)的工作模式圖
綜上所述，該工作揭示了TRIM14-USP14-BRCC3蛋白質(zhì)復(fù)合物在炎癥應(yīng)答過程中通過去除組蛋白去甲基化酶KDM4D的泛素化修飾，抑制貨物識別受體OPTN對KDM4D的選擇性自噬降解，通過影響組蛋白甲基化修飾，促進特定炎癥因子的表達，從表觀遺傳水平調(diào)控炎癥反應(yīng)的分子機制。
中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授為本文通訊作者，劉迪博士、趙芝瑤博士、佘元初博士為本文共同第一作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目資助。
