中大新聞網(wǎng)訊（通訊員馬進(jìn)、劉小雪）“視網(wǎng)膜前新生血管”是“糖尿病視網(wǎng)膜病變”等一大類臨床常見疾病的共同病理特征，致盲率高。與其他視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)新生血管的不同在于其生長于視網(wǎng)膜玻璃體的交界面，玻璃體膠原基質(zhì)是其發(fā)生發(fā)展的重要微環(huán)境，探索此膠原促新生血管的內(nèi)在機(jī)制是發(fā)掘其特定靶向治療的重要研究基礎(chǔ)。
中山大學(xué)中山眼科中心馬進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)在前期對“玻璃體膠原促新生血管及Opticin調(diào)控靶點(diǎn)”研究基礎(chǔ)上，基于缺氧誘導(dǎo)的斑馬魚視網(wǎng)膜新生血管模型，通過OPTC過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染和眼內(nèi)注射，創(chuàng)新性的揭示了內(nèi)源性和外源性的Opticin表達(dá)視網(wǎng)膜前新生血管的抑制作用（圖一），并通過體內(nèi)質(zhì)譜分析及體外模擬實(shí)驗(yàn)，成功揭示了“膠原GXXGER-整合素α亞基I結(jié)構(gòu)域”復(fù)合體形成以及“Rhoa/ROCK1”通路在Opticin抑制新生血管過程中的重要作用（圖二），揭示了玻璃體膠原表面的糖蛋白Opticin對視網(wǎng)膜前新生血管的影響以及其作用機(jī)制，從而為該病的膠原特異性結(jié)構(gòu)域啟動子揭開神秘的面紗，并為相應(yīng)的靶向治療提供方向。
圖一 Opticin/OPTC基因眼內(nèi)注射抑制視網(wǎng)膜前新生血管發(fā)生
圖二 Opticin/OPTC基因眼內(nèi)注射抑制“膠原GXXGER-整合素α亞基I結(jié)構(gòu)域” 復(fù)合體形成，顯著下調(diào)細(xì)胞內(nèi)Rhoa/ROCK1通路
在此基礎(chǔ)上，該課題組續(xù)進(jìn)為該病的靶向干預(yù)探索了的合理的途徑。首次通過體內(nèi)、外研究揭示提取物毛蘭素可通過抑制α2和β1整合素與膠原結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過啟動RhoA/ROCK1通路抑制視網(wǎng)膜前新生血管的形成（圖三）；在缺氧誘導(dǎo)斑馬魚模型的成魚和胚胎魚對比中，完美展示眼內(nèi)玻璃體膠原微環(huán)境是毛蘭素發(fā)揮功效的重要啟動子，首次提出了膠原微環(huán)境是毛蘭素發(fā)揮眼內(nèi)抗新生血管的必要條件的假說（圖四）。
圖三 毛蘭素抑制α2和β1整合素與膠原結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并顯著下調(diào)細(xì)胞內(nèi)RhoA/ROCK1通路
圖四 毛蘭素濃度依賴的抑制CoCl2誘導(dǎo)的胚胎斑馬魚視網(wǎng)膜血管發(fā)育
至此，馬進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)的“玻璃體Opticin蛋白”和“提取物毛蘭素”在膠原促抗視網(wǎng)膜前新生血管中的作用機(jī)制和調(diào)控已逐步清晰，為該類疾病的防治揭開神秘的面紗。
該系列研究兩篇論文發(fā)表在眼科權(quán)威雜志Investigative Ophthalmology & Visual Science（IOVS）同一期(2022年1月），分別題為“Opticin Ameliorates Hypoxia-Induced Retinal Angiogenesis by Suppression of Integrin α2-I Domain–Collagen Complex Formation and RhoA/ROCK1Signaling”（通訊作者為馬進(jìn)教授，博士研究生劉小雪和邢悅為共同第一作者）、“Erianin controls collagen-mediated retinal angiogenesis via the RhoA/ROCK1 signaling pathway induced by the alpha2/beta1 integrin-collagen interaction”（通訊作者為馬進(jìn)教授，碩士研究生李雪珂和博士研究生劉小雪為共同第一作者）。中山大學(xué)中山眼科中心、眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為唯一單位。
論文鏈接：
https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2778244
https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2778297
