中大新聞網(wǎng)訊（通訊員黃睿、程錦萍）放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RIBI）是頭頸部腫瘤放療后嚴重并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為認知障礙等，病理改變?yōu)槟X組織水腫、壞死等，盡管皮質(zhì)類固醇和貝伐單抗目前可作為一線治療，但仍有多數(shù)RIBI患者對這兩種藥物療效不理想或有禁忌癥。因此，迫切需要開發(fā)新的更好的RIBI治療方法。

2023年2月22日，孫逸仙紀念醫(yī)院腦科學研究中心、神經(jīng)科唐亞梅教授團隊在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表了題為“A phase II study of thalidomide for the treatment of radiation-induced blood-brain barrier injury”的研究論文，闡明了沙利度胺通過逆轉(zhuǎn)周細胞中PDGFRβ的表達改善放射后血腦屏障和腦灌注的機制，為放射性腦損傷的治療提出新的干預(yù)策略。

該研究在國家自然科學基金杰出青年項目、重點國際合作項目等基金資助下完成，孫逸仙紀念醫(yī)院腦科學研究中心、神經(jīng)科的程錦萍博士、姜靜茹博士、何柏萱博士、林偉杰副研究員及李藝主任醫(yī)師為論文共同第一作者，唐亞梅教授為論文唯一通訊作者。

沙利度胺對RIBI患者的潛在治療效果：Simon兩階段設(shè)計

沙利度胺改善放射性腦損傷及腦灌注

沙利度胺通過PDGFRβ恢復放射后血腦屏障的通透性

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，最早廣泛使用為抗嘔吐和鎮(zhèn)靜藥物，但由于致畸作用，該藥物被撤出市場。最近的研究表明沙利度胺可增強血管完整性，在治療胃腸道出血、遺傳性出血性毛細血管擴張癥和腦動靜脈畸形方面具有較好效果。值得注意的是，臨床和動物實驗研究均表明，放射誘導的微血管破壞在RIBI的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，但沙利度胺是否可通過改善放射誘導的腦血管功能障礙進而減輕腦損傷尚未有相關(guān)研究報道。

研究團隊首先開展了一項II期、單臂前瞻性試驗，入組對貝伐單抗和皮質(zhì)類固醇療效不佳或有禁忌癥的RIBI患者，采用simon二階段設(shè)計方法，以研究沙利度胺的療效和安全性。在該研究兩個階段共納入58名患者，治療15周后，27名患者腦水腫體積減少≥25%。此外，根據(jù)相關(guān)量表，研究還揭示了43.1%患者有臨床癥狀的改善；62.1%患者有認知評分的提升。研究中未出現(xiàn)3級以上的不良事件，表明沙利度胺對RIBI治療有效且安全。

隨著研究的進一步深入，團隊還探討了沙利度胺治療放射性腦損傷的機制。患者功能磁共振成像顯示，沙利度胺給藥后可修復損傷腦區(qū)的血腦屏障完整性及血液的供應(yīng)。動物實驗證實，放射降低了毛細血管周細胞中PDGFRβ蛋白的表達，介導放射后血腦屏障的通透性增加，而沙利度胺可通過逆轉(zhuǎn)PDGFRβ蛋白的表達、減輕周細胞形態(tài)改變來恢復血腦屏障完整性及微循環(huán)灌注，進而修復受損神經(jīng)元最終改善認知功能。

通過臨床試驗和基礎(chǔ)研究結(jié)合的模式，研究結(jié)果證實了沙利度胺在放射后腦小血管損傷和認知功能障礙方面具有良好的治療效果，為臨床難治性放射性腦損傷患者提供了新的治療選擇和機會。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm6543