中大新聞網訊（通訊員張藝林）剛地弓形蟲（Toxoplasma gondii，簡稱弓形蟲）是一種嚴格的細胞內寄生原蟲，估計全球約有30%-50%人口受其感染，而由弓形蟲感染所引起的弓形蟲病已成為重大的公共衛生問題之一。弓形蟲感染可導致多器官損傷，其中肺部是弓形蟲感染時最常累及的器官之一。肺弓形蟲病患者在幼兒、合并肺結核及免疫力低下的老年人群體中易形成急、慢性感染，在器官移植、合并艾滋病的患者中可造成致命性機會性感染，表現為弓形蟲性肺炎。弓形蟲性肺炎臨床表現嚴重，且病程發展快，病死率高。中山大學生命科學學院倫照榮教授曾與英國學者合作，發現在檢查的72個英國曼徹斯特醫院收治的肺癌患者中，弓形蟲感染率達100%，提示了弓形蟲病治療的重要性。目前，弓形蟲病的臨床治療策略主要為乙胺嘧啶與磺胺嘧啶聯用，可通過抑制弓形蟲DNA合成來阻斷其復制。然而，此類療法起效時間較長，且無法有效緩解弓形蟲感染所引起的肺炎癥狀。因此，仍需深入探究弓形蟲性肺炎發生發展的分子機理，挖掘新的抗炎療法。

日前，中山大學生命科學學院周文良教授團隊與倫照榮教授合作在弓形蟲性肺炎發病機制及治療策略方面取得新的重要進展。該團隊利用電生理學、分子生物學、細胞生物學等實驗技術，深入闡明了弓形蟲感染通過介導細胞內氯離子異常積累引起肺部炎癥遷延不愈的病理新機制，并進一步篩選出有效緩解弓形蟲性肺炎的天然產物。

該研究以氣道上皮細胞株與原代培養的人氣道上皮細胞為體外研究模型，結合弓形蟲感染的在體小鼠肺炎模型，發現弓形蟲在侵襲細胞的過程中，可通過分泌多種半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases）引起表達于氣道上皮細胞膜上的氯離子通道——囊性纖維化跨膜傳導調節因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）降解，進而抑制跨上皮氯離子分泌并介導細胞內氯離子異常積累。值得注意的是，弓形蟲感染還可以通過激活氯離子敏感的血清糖皮質激素調節激酶1（serum glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）信號通路，觸發NF-κB依賴的磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）-cAMP-CFTR-氯離子-SGK1正反饋循環，導致肺部炎癥遷延不愈。此外，該研究還進一步探索了抗弓形蟲性肺炎的新型治療策略，發現天然產物大蒜素可通過激活CFTR抑制細胞內氯離子積累與持續性炎癥反應。在體動物實驗結果也表明，霧化吸入大蒜素可有效緩解弓形蟲感染模型小鼠的肺炎癥狀，提示了大蒜素用于治療弓形蟲性肺炎的良好應用前景。

圖1 弓形蟲性肺炎發病及大蒜素抗炎治療的機制示意圖

在2015年發表在美國國家科學院院刊PNAS的論文中，周文良教授與倫照榮教授合作，發現弓形蟲感染可引起氣道上皮細胞氯離子轉運受阻。在2018年發表于國際黏膜免疫學會官方期刊Mucosal Immunol的論文中，周文良教授及團隊骨干張藝林特聘副研究員揭示了細胞內氯離子信號通路在細菌感染所致氣道炎癥中的作用機制。在本研究中，該研究團隊進一步證明了細胞內氯離子信號通路在弓形蟲性肺炎發病中發揮了重要作用，并篩選出靶向抑制該通路的天然產物，可為弓形蟲性肺炎的新藥研發工作提供重要的科學依據。

該研究成果以“Toxoplasma gondii infection triggers ongoing inflammation mediated by increased intracellular Cl? concentration in airway epithelium”為題，于2023年1月發表在英國傳染病協會（British Infection Association，BIA）官方期刊Journal of Infection。中山大學生命科學學院為第一作者單位。該工作獲得了國家自然科學基金青年項目、廣東省自然科學基金博士啟動項目等基金資助。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445322006351