中大新聞網訊（通訊員曹乾）理想的腫瘤治療不僅要破壞原發腫瘤，還要提高腫瘤微環境的免疫原性，以達到良好的抗腫瘤免疫效果。近年來，光動力治療(PDT)被證明也能產生免疫刺激，但腫瘤組織缺氧及極低的免疫原性嚴重制約了PDT過程中適應性免疫的充分激活。因此，迫切需要開發在缺氧條件下仍具有較高的光動力效率、并能有效增強腫瘤免疫原性的新型光敏劑。
近日，中山大學毛宗萬教授、曹乾副教授團隊設計開發了碳酸酐酶IX（CAIX）靶向錨定細胞膜錸(l)光敏劑CA-Re，不僅能夠在缺氧腫瘤中表現出納摩爾級的光毒性，還能通過誘導gasdermin D（GSDMD）介導的細胞焦亡增強腫瘤細胞的免疫原性，進而在體內有效激活抗腫瘤免疫應答，最終在消滅原發腫瘤的同時消滅遠端腫瘤。
圖1 CAIX錨定的CA-Re誘導細胞焦亡激活抗腫瘤免疫示意圖 (A) CA-Re與細胞膜探針共定位；（B）CA-Re與CAIX的分子對接；（C）CA-Re抑制CAIX及缺氧誘導因子的表達；（D）經CA-Re處理后發生焦亡的細胞SEM圖；（E）CA-Re激活焦亡相關蛋白；（F）CA-Re促進DAMP外泌增強免疫原性。
如圖所示，CAIX錨定特性賦予CA-Re長時間（>24 h）滯留在細胞膜上的能力，從而在光照條件下能夠原位損傷細胞膜并產生大量的脂質過氧化。MTT實驗證明CA-Re具有很低的暗毒性（darkIC50 >100 μM）和納摩爾級的光毒性(lightIC50 = 7.3 ± 0.1 nM)，即使在缺氧腫瘤中其光毒性仍低至納摩爾級別(lightIC50 = 20 ± 0.6 nM)，實現對缺氧腫瘤高效的光動力治療效果。同時，通過共聚焦與掃描電鏡對細胞形貌進行表征、并結合western blot實驗證明，經過CA-Re光動力處理的腫瘤細胞發生了GSDMD蛋白介導的焦亡、細胞膜完整性被破壞。這導致誘導產生的一系列炎癥因子和細胞損傷相關分子如CRT、HMGB1等的釋放，顯著增強了腫瘤細胞的免疫原性，刺激了樹突細胞的成熟化和抗原遞呈能力，進而在體內充分激活T細胞依賴的適應性免疫應答，增加了腫瘤浸潤的毒性T細胞(CD8+)和輔助T細胞(CD4+)表達，最終在消滅原發腫瘤的同時消滅遠端腫瘤。
金屬配合物的免疫調節機制是金屬化學生物學領域尚未解決的重要科學問題之一，其激活抗腫瘤免疫反應的控制因素和構效關系也不明晰，該工作是報道的首例基于金屬配合物的焦亡誘導劑，為未來有效的金屬免疫治療的發展提供了關鍵信息。
相關結果發表Angewandte Chemie International Edition上，并被評為VIP文章。文章的第一作者是中山大學化學學院博士研究生蘇緒賢，毛宗萬教授和曹乾副教授為該論文共同通訊作者。
