近日，我校生命科學學院李迎秋教授課題組在國際知名學術期刊EMBO Reports在線發表了題為“The p38-interacting Protein p38IP Suppresses TCR and LPS Signaling by Targeting TAK1”的研究成果。該研究發現p38的結合蛋白p38IP是T細胞受體TCR和LPS等免疫信號通路的一種新型負調控因子，并揭示p38IP通過雙重調控方式抑制蛋白激酶TAK1活性，進而負調控免疫受體信號的作用機制。

免疫受體信號的負調控是防止免疫系統過度活化和維持免疫穩態的重要機制。負調控的缺失將導致免疫系統過度活化，誘發自身免疫性、炎癥性等疾病；而抑制負調控因子有可能增強抗腫瘤免疫。因此，發現新的免疫受體信號的負調控因子將為干預治療相關疾病提供新思路。

p38IP通過雙重機制負調控免疫受體信號通路

在該研究中，李迎秋教授課題組發現p38IP蛋白抑制多種免疫受體信號通路，其中包括TCR受體信號通路和LPS信號通路，且在自身免疫疾病類風濕關節炎患者外周血單個核細胞中p38IP蛋白水平顯著下調。研究進一步揭示，p38IP采用雙重調控方式抑制免疫受體信號通路中的關鍵蛋白激酶TAK1活性：（1）通過競爭性結合TAK1從而解離TAK1-TAB2激酶復合物。TAK1的活化主要依賴于其結合蛋白TAB2介導的非錨定多聚泛素鏈與TAK1的結合。由于p38IP的競爭性結合，阻斷了TAK1與TAB2及其結合的多聚泛素鏈的接觸，從而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP復合物與TAK1-TAB2復合物在靜息細胞中達到一定的平衡。有趣的是，免疫信號刺激會誘導p38IP與TAK1發生瞬時解離，利于促進TAK1活化，之后再結合，從而抑制TAK1過度活化。究其動態結合原因，發現非錨定多聚泛素鏈可以像接力棒般從TAB2向TAK1傳遞；還發現TAB2和TAK1結合泛素鏈之后分別對TAK1和p38IP有更強的結合親和力。在這兩種因素的交織作用下，刺激誘導p38IP與TAK1發生動態結合，精確調控TAK1活化。（2）免疫信號刺激后，p38IP還作為接頭蛋白特異性地將去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1，去除TAK1上共價和非共價結合的泛素鏈。因此，p38IP可通過感應TAK1活性，精準調控TAK1活化，從而防止免疫信號的過活化。本研究不僅發現了新的免疫受體信號通路負性調控因子，也為認識p38IP生物學功能提供了新視角。

李迎秋教授課題組已畢業博士王旭東和博士生趙晨思為并列第一作者，李迎秋教授為通訊作者，我校生命科學學院為第一單位。該研究得到了國家自然科學基金委項目等資助。

論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.201948035