結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是最常見的惡性腫瘤之一。中國結直腸癌患者的KRAS基因突變概率高達30%-50%，KRAS基因突變是導致腫瘤轉移、復發的關鍵因素。大量臨床研究表明此類患者未能從抗EGFR靶向治療中獲益，從而導致我國結直腸癌腫瘤相關死亡率呈現快速上升趨勢。目前針對存在KRAS突變的CRC的治療策略有抑制KRAS激活或抑制KRAS下游促增殖信號通路MEK/ERK的活化，但均以二期臨床試驗失敗而告終。因此，研發針對KRAS基因突變結直腸癌患者的治療方案和藥物，成為提高治愈率、降低死亡率的關鍵。

近日，我校中山醫學院高國全教授團隊在二甲雙胍治療KRAS突變型結直腸癌的研究中取得新進展。研究結果于2020年5月22日以研究長文（Article）形式發表在國際知名雜志PNAS（中科院一區，IF=9.58），題為“Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1”。

KRAS野生型和KRAS突變型結直腸癌細胞中二甲雙胍敏感性差異機制示意圖

二甲雙胍已被報道是一種潛在的新型抗腫瘤藥物，但在結直腸癌臨床實驗中其治療作用存在差異和爭議。本研究發現，對于接受標準抗腫瘤治療的合并糖尿病的KRAS突變型結直腸癌患者，服用二甲雙胍其中位生存時間比服用其他降糖藥物延長37.8個月；相反，二甲雙胍不能改善野生型KRAS結直腸癌患者的生存時間。有趣的是，與臨床分析一致，在細胞模型和PDX模型中，二甲雙胍主要在KRAS突變細胞和腫瘤中積累，但不在KRAS野生型細胞和腫瘤中蓄積。機制研究表明，突變的KRAS蛋白通過上調DNA甲基轉移酶1 (DNMT1)，導致二甲雙胍排出細胞的轉運泵分子 (MATE1) 高甲基化和表達下調。該研究結果為KRAS突變的結直腸癌患者受益于二甲雙胍治療提供了依據。該研究團隊正在中山大學腫瘤防治中心進行前瞻性臨床試驗，將為二甲雙胍的使用提供更直接的證據。

博士生謝晉燁、夏良平教授（中山大學腫瘤防治中心）、博士生向微、何文卓醫生（中山大學腫瘤防治中心）為該論文的第一作者。高國全教授、周倜副教授、楊霞教授是共同通訊作者。本研究受到科技部重大專項、重點研發項目和國家自然基金等項目的支持。

論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/05/21/1918845117